冻干工艺经验谈--什么类别的产品冻干更难

2024-11-02

对于不同产品物料组成，我们根据物料特性设计具有针对性的冻干参数，除化学稳定性外，还要考虑物理稳定性。蛋白质类制品的效价与其二级结构相关，最大限度的抑制蛋白质类制品去折叠不但涉及了预冻过程体系的应力控制，还涉及一次干燥过程中的应力控制。对于该类制品，仅仅是考虑的因素相对多，操作相对繁琐，较低的塌陷温度导致冻干周期相对较长，冻干这类制品算不上难。

什么类别的制品冻干更难？个人这样理解：“药饼中升华阻力具有显著差异的制品的冻干更难”。

“升华阻力具有显著差异”的理解：从表观上看到前箱中单个小瓶中制品不同位置的水线相差5mm及以上和/或不同小瓶中制品的水线相差至少10mm及以上。

单个小瓶中不同位置的水线相差5mm及以上往往是药饼中不同位置的固形物密度存在极大差异，空间构架不同于其它位置，导致水分升华通道被堵塞。这类情况常见于某些热稳定性较差的API为微米级的混悬型制品--在预冻过程中，制品已经发生沉降或聚集，在冰晶生长过程中继续被挤压形成高密度的固形物聚集体。出现这类情况的最严重后果是高密度的固形物聚集体中水分无法完全升华，最终制品冻干失败。

不同小瓶中制品水线相差10mm及以上，出现这类情况首先小瓶中药液装载厚度足够厚。虽然由于冻干机不同区域温度差导致升华速率不同，但不会相差如此悬殊，归根结底还是不同小瓶中固形物构架相差悬殊，源于不受控的冷冻控制。这类制品的共同特点在于：固含量足够高，甚至大于20%，同时药液厚度足够大，可能达到小瓶高度的一半甚至更高。

“难”是一个相对的概念，虽然在实验室我们更注重温度而非时间的影响，但转移至商业化冻干机后，受限于不同型号冻干机传热差异和搁板负载以及药液温度的影响，往往难以实现实验室冻干参数重现，目前大多数缺少受控预冻和PAT技术的商业化冻干机，难以实现对制品温度的监控，此时如何以“时间”弥补“温度”显得尤为重要，甚至只调整时间也无法满足制品的温度要求。

以实例说明，注射用伏立康唑是一个很好的例子，固含量高、药液厚度大非常符合“难”的定义，由于药液上下层温差极大，用3℃/min的降温速率预冻的制品肉眼可见至少三种冰晶结构，在实验室通过梯度过冷+快速降温的方式解决了冰晶生长差异问题，但在40平方米商业化冻干机中试过程中出现了水线相差10mm以上的情况，调整预冻参数，增加了一个过冷梯度，延长了每个梯度过冷的时间，尽量让每一个小瓶中的药液具有一致的预冻形式，获得基本相似的空间构架。

另外的一个例子是注射用阿奇霉素，该制品的“难”在于固含量高，药液高度接近小瓶高度的三分之二，商业化生产不同搁板上样品水分差异大，导致获得相同化学稳定性制品的冻干周期长。该制品一次干燥给定的搁板温度较高时可见药饼悬浮，是水汽升华受阻导致药饼底部水汽分压大于顶空分压出现的宏观现象，通过预冻退火并不能解决该问题，过冷的效果也不明显。这类没有太好办法改善空间构架的制品属于“难”的类别。值得庆幸的是，注射用阿奇霉素散装药液的体积并不大。

综上，通过调整冻干参数手段能够大幅度改善冻干制品问题的冻干都不难，难的是无论如何调整配方组成以及冻干参数都不能使制品有较大改观的制品。

内容来源：冻干三维空间

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发