日本生物制药公司曾是行业领导者。20 世纪 80 年代，日本公司引进了美国食品药品管理局批准的所有新化学实体（NME）的 29%。现在的情况截然不同：2011 年至 2020 年间，日本公司引进的 NME 仅占 FDA 批准的 NME 的 7%。
有多种原因可以解释这种下降趋势。例如，在 20 世纪 90 年代和 21 世纪，当生物技术领域从小分子开发转向生物制剂时，日本在这一转型中落后了。此外，日本政府将社会福利置于商业创新之上，在 20 世纪 80 年代实施了严格的药品定价控制，取消了对生物技术创新的经济激励。
无论原因如何，日本政府和产业界目前正在推出一系列举措来刺激该行业，希望该国能够再次将强大的科学传统转化为商业产品。
日本大型制药公司大力推动生物技术发展
日本大型制药公司在培育初创企业方面一直发挥着重要作用。例如，武田制药于 2018 年在武田制药前研发设施内推出了湘南 iPark。该设施最近从武田制药独立出来，可容纳约 150 个团体，包括 1,700 名研究人员，为政府组织和风险投资公司等非研发实体提供实验室空间和办公空间。租户有机会通过各种计划建立联系，并获得众筹和风险投资机会。
iPark 模式已证明卓有成效。2023 年，租户组建了 2,100 个合作伙伴关系，其中一些成立了新公司，例如 Orizura Therapeutics，这是一家开发人类 iPSC 衍生胰腺胰岛细胞以治疗脆性 1 型糖尿病的初创公司。该公司最近完成了 33 亿日元（2100 万美元）的 B 轮融资，并将在 2024 年 BIO 国际大会上争取更多资金。
负责运营湘南 iPark 的 iPark Institute 首席执行官 Toshio Fujimoto 向In Vivo表示： “这是这里创业生态系统成功的初步迹象。”
湘南iPark也在搭建国际桥梁。它最近与韩国中小企业和创业机构签署了一份谅解备忘录，以促进成员在细胞和基因治疗领域的合作，这是两国都具有优势的领域。
武田制药前员工的Fujimoto希望日本以外的中小型生物技术公司能够在该国开展业务，并指出 2020 年美国和欧盟批准的新分子实体中有 72% 在日本未获批准。
Fujimoto指出：“问题在于，中小型初创企业无力承担将日本纳入注册试验的费用。”
日本监管机构历来要求所有药物试验都必须有日本临床I期研究，这一要求导致一部分日本公司只专注于许可和满足区域研究要求，而中小企业可能没有足够的预算来这样做。
然而，日本厚生劳动省去年放宽了这一要求，为非日本公司创造了更友好的环境。虽然II期和III期研究的日本部分需要获得当地批准，但日本研究对象的比例是可以协商的，而且如果I期的数据积极，生物技术公司可能会更有信心在日本部分上投资。
填补资金缺口
困扰日本初创企业的一个问题是投资规模太小。2023 年，日本风险投资和企业风险投资对生物技术公司的投资仅为美国的 3%：9.13 亿美元，而美国为 280 亿美元。
“规模太小，这反映在日本药物开发速度缓慢上，”Fujimoto感叹道。“这里的生物技术公司不能用小额投资承担风险。日本的大多数创新都来自大型制药公司，而在美国，它们来自初创公司。”
安斯泰来、武田制药和三井住友银行（SMBC）最近成立了一家合资企业，旨在为开展早期药物研发工作的初创公司缓解一些资金困境，但该项目的规模同样不大，总计 390 万美元。
“我们的想法是，合资公司将进行验证实验，因为学术初创企业失败的主要原因是缺乏验证数据，”基于iPark 的合资公司创始人Fujimoto说道。“一旦机制得到验证，基于这些经过验证的资产，合资公司将成立一家新公司，培育种子资产，寻找全球风险投资资金，并最终在美国推出。”
他预计合资公司今年将进行首次试验，新公司最早可能在 2025 年成立。
在宣布这一消息时，SMBC 强调指出，“日本制药初创企业在培育新药种子并将其商业化方面缺乏生态系统”。
安斯泰来最近还与全球孵化器 BioLabs 合作，推出了一个类似 iPark 的生物技术设施。
安斯泰来的新工厂位于筑波，这是政府规划的“科学城”，位于东京东北约 56 公里处，拥有多家国家研究机构、两所大学和 240 多家私人研究机构。
SakuLab-Tsukuba 位于安斯泰来筑波研究中心，为租户提供共享实验室设备、与安斯泰来驻地企业家进行非保密咨询以及交流机会。
安斯泰来发现加速器执行副总裁 Taro Masunaga 告诉记者：“我们在日本没有成熟的生态系统，但有很多优秀的科学家、政府的支持和投资，情况正在发生变化。”
SakuLab-Tsukuba 的首位入驻者是 Alpha Fusion，这是一家初创公司，基于大阪大学开发的技术，为难治性癌症患者开发靶向阿尔法疗法 (Targeted Alpha Therapy，TAT)。
虽然其他入驻者尚未公布，但 Masunaga 确信他们会入驻。他说，现在是日本生物技术生态系统发展的“黄金时期”，“最重要的是人们要有创新的心态。”
日本缺少的技能
在厌恶风险的文化中，说起来容易做起来难。Masunaga 称赞日本拥有大量科学家，“他们拥有非常出色的技能和知识”，但他表示，日本缺乏基本的商业技能。
“这需要心态、商业意识和知识，以及对生命科学环境的了解，”他告诉记者。“而我们缺少的是转化研究的经验。”
本着促进快速创新的精神，SakuLab-Tsukuba 的租约期限仅为两年。
“我们无意让企业在这里停留 10 年或 20 年，”Masunaga 表示，并指出已计划于 2025 年在关西建立一个 SakuLab，那里也有成熟的生命科学集群。
BioLabs 业务开发高级项目经理 Laura Stevens 强调，在日本，将科学从实验室推向临床的一大挑战是规避风险的心态。
Stevens告诉记者：“创业公司面临的风险很高，但没关系，这是技术商业化过程的一部分。失败是不可避免的，但你还是会迈向下一步。”
除了SakuLabs-Tsukuba工厂外，BioLabs在日本还有其他设施，其中一座位于川崎，与纳米医学创新中心（ICONM）合作，为多个从事潜在高价值科学研究的团体提供实验室空间，例如基于mRNA的治疗方法和超分子药物输送载体。
BioLabs 还与京都大学签署了谅解备忘录，为关西地区的初创企业开发加速计划和生命科学孵化设施。
Stevens表示，资金匮乏是日本生物技术领域普遍面临的挑战，但他称赞日本政府“在创建支持初创企业的项目方面取得了巨大进步”。
政府加大力度
“经济产业省正在投入大量资金，试图发展日本的初创企业和生物技术，”Stevens说。“他们认识到日本有很多优秀的技术，但需要大力推动。”
经济产业省举措的核心是“初创企业发展五年计划”，该计划于 2022 年启动，目标是到 2027 年通过公私合作将初创企业投资增加 10 倍。经济产业省希望打造 100 家独角兽企业和 10 万家初创企业，或许更雄心勃勃的是，它希望改变日本初创企业的退出方式。
“五年规划”指出，美国90%的初创企业退出是通过并购实现的，而在日本，80%的初创企业选择上市作为退出策略。
今年 3 月，经济产业省还与加州大学伯克利分校初创企业加速器 SkyDeck 合作，在硅谷启动了日本创新园区，以促进日本初创企业与国际合作伙伴之间的联系。
此外，在新冠疫情爆发后，经济产业省还启动了一项资助计划，旨在帮助研究和商业化新型传染病疫苗或疗法，该计划是与当地投资者共同发起的一项风险投资匹配计划。
地方层面也有项目。例如，东京都政府的 Blockbuster TOKYO 项目为从事药物设计和医疗初创企业的公司提供资金。
Stevens认为，政府的大力支持可能会在未来几年推动日本生物技术生态系统的增长。不过，她表示，鉴于日本投资者厌恶风险，吸引国际投资者是关键。要想吸引外国投资者，日本创始人必须有效地传达他们的价值主张。
“问题在于你如何制作出能引起美国风险投资家和日本科学界共鸣的演讲稿，”她指出。“对于任何科学家和企业家来说，讲述这样的故事都是一项挑战。”
处理“小额支票”
一家生物科技公司正在从 iPark 办公室稳步走向即将在东京证券交易所公开募股，它就是Chordia Therapeutics Inc。该公司成立于 2017 年，基于武田授权的资产组合，专注于开发其领先的肿瘤学资产 CTX-712，这是一种一流的泛 CLK 抑制剂。
该公司拥有大型制药公司的资产，并由一位在武田公司工作过的首席执行官领导，这使得融资过程比一家纯学术性质的公司顺利得多。然而，尽管人们预计投资者的信心会转化为大量资金，但该公司的 A 轮融资总额仅为 12 亿日元（800 万美元），与许多美国和欧洲的 A 轮融资相比，这一数额相对较少。
首席执行官 Hiroshi Miyake 告诉记者 ：“在日本能筹集的资金数额不错，但与美国相比，规模非常小。小额支票金额是一个很大的限制，但我们必须接受这一点。”
Miyake表示，他的公司根据这些财务限制选择了临床开发战略。
他说：“我们发现该药物在治疗急性髓细胞白血病和卵巢癌方面有很好的疗效，并希望继续对这两种疾病进行 II 期临床开发，但考虑到我们的筹资能力，我们决定目前专注于 AML。”
该公司取得了成功，但财务现实影响了其增长。
Miyake 表示：“日本没有大型血液系统恶性肿瘤治疗中心，因此我们专注于在美国开展 I/II 期研究。”
日本式的生态系统
最终，虽然Miyake看到日本生物技术生态系统正在发展，但他并不认为它会成为“另一个波士顿、旧金山或圣地亚哥”，尽管日本的科学技术非常丰富。
“日本或许能够建立起日本式的生态系统，”他说。“目前，我们需要更多参与者、更多资金，也需要更多成功案例。”
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