法规指南

1.      现行《中国药典》四部通则9 0 0 1： 原料药物与制剂稳定性试验指导原则；

2.      CDE：化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则；

3.      CDE：中药制剂稳定性研究技术指导原则(试行)；

4.      生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)；

5.      中药、天然药物稳定性研究技术指导原则；

6.      ICH Q1A-Q1E；

1. 7.     WHO: Stability testing of active pharmaceutical  ingredients And finished pharmaceutical products；

2. 8.     ICH Q5C: 生物技术生物制品质量：生物技术/生物制品稳定性试验。

1.      CDE：化药注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则(试行)；

1. 2.     CDE：化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则。

1.      ICH Q1A: 新原料药和制剂的稳定性试验；

2.      现行《中国药典》四部通则9 0 0 1： 原料药物与制剂稳定性试验指导原则；

1. 3.     CDE：化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则；

2. 4.      EMA: Note for Guidance on  In-Use Stability Testing of Human Medicinal Products, CPMP/QWP/2934/99；

3. 5.      WHO: Stability testing of  active pharmaceutical ingredients And finished pharmaceutical products.

定义/目的

常规稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件的影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确定原料药的复检期、制剂的货架期和建议的贮藏条件。

配伍稳定性研究旨在考察药物在临床配制、存放和使用过程中质量随时间的变化情况，为注射剂药品的配制、配制后药液的存放条件和允许时限等提供依据。

使用期间稳定性试验的含义是为保证药物制剂在一定使用期间内的稳定而进行的试验。此类稳定性试验是考察药物上市后、未使用前的一定时期内的稳定性而进行的试验。

使用期间稳定性试验的目的是建立一个使用期限，在该时间期限内制剂可以在保证质量的前提下，可以继续使用，为标签或说明书提供关于制备、贮存条件、配伍后药物的使用期限等信息。

适用范围

所有原料药和制剂

适用于临床使用过程中需复溶和/或稀释后使用的化学药品注射剂，如注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。

1.      需临床前重新配制的药物，如注射用粉针；

2.      多剂量包装药物，如一些软膏剂  、凝胶剂、口服溶液剂、滴眼剂等，在第一次打开包装以后的整个使用过程中需要多次打开封口使用，直至用完；

3.      不但需要在使用前临时稀释或配制使用，而且配制后需要多次使用的药物，如用于治疗常痤疮的红霉素-过氧苯甲酰凝胶。

试验方法

常规稳定性试验包括影响因素试验（包括光、湿、热、酸、碱、氧化等因素）、加速试验（包括中间试验）和长期试验，还包括强制降解试验。

配伍稳定性试验按照临床使用情况制备样品，复溶/分散、稀释时应模拟临床实际操作的方式（倒转、旋转等），振摇的力度、方式应便于临床操作，必要时通过适宜的仪器装置规范配制方法。

使用期间稳定性试验应尽可能模拟药物使用的实际过程，考虑容器的填充体积以及使用前的配制和稀释过程。如果在实际中需要抽取一定量的药物或药液 , 则试验时应模拟同样的情形。取样测定时应置于实际的使用环境下进行。

试验样品要求（批次/规模）

影响因素试验通常只需1个批次的样品，建议选择中试以上规模的样品，如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长期试验通常采用3个注册批次的样品进行，原料药建议选择3批中试以上规模样品；新制剂3个注册批次中，2批须为中试以上规模；仿制制剂3个注册批次均须为中试以上规模。

试验样品需采用代表注册批质量的样品。

新药配伍稳定性研究通常至少包括两个批次的样品（涵盖新生产样品和近效期样品），对于稳定性差的药品，近效期样品建议采用三批，必要时可提供加速试验末期样品配伍稳定性研究资料。

仿制药配伍稳定性研究可选择一批样品进行；对于稳定性差的药品，应选择至少两批样品（其中一批为近效期样品或加速末期样品）。

至少为 2批, 其中一批至少为中试规模，所选批次可以与常规稳定性试验的批次相同。

考察项目

原料药物及各种剂型的重点考察项目见表2，表中未列入的考察项目及剂型，可根据剂型及品种的特点制订。对于 缓控释制剂、肠溶制剂等应考察释放度等，微粒制剂应考察粒径、或包封率、或泄漏率等。

主要考察性状、溶液的澄清度与颜色、pH值、不溶性微粒、可见异物、有关物质和含量等，特殊注射剂需根据制剂特性增加相关考察指标，包括配伍后形成胶束的特殊注射剂。当配伍后药液需在2-8 ℃下保存超过24小时或25℃/30℃保存超过4小时，建议参照相关要求进行微生物挑战试验。  

可参考常规稳定性试验的考察指标，首先选择最能反映使用过程中稳定性变化的项目, 即注重指标的灵敏性，如有关物质。

其次，应注重指标的全面性，需要考察稀释剂的相关指标，如葡萄糖注射液中的降解杂质；还应考虑检测配制过程中引入的特定杂质，如通过包材浸出或输液器具引入的杂质。

考察指标的设置需要结合剂型的质量控制要求，如对于配制后使用的注射液，应注意考察热原或细菌内毒素、无菌、不溶性微粒、颜色变化等。多剂量药物中往往含有抑菌剂、抗氧剂，需要考察使用期间抑菌剂和抗氧剂的含量变化，以直观反映药物多次使用期间的抑菌和抗氧性能，保证药物使用安全。

考察时长

1.      影响因素试验：

(1)      高温试验：通常0、5、10、30天；

(2)      高湿试验：通常0、5、10、30天；

(3)      光照试验：通常0、5、10天；

(4)      低温试验和冻融试验：应包括三次循环：低温/冻融放置2天，再在40 ℃放置2天；

2.      加速试验：0、3、6月，如需进行中间条件试验，则考察0、6、9、12月；

3.      长期试验：0、3、6、9、12、18、24、36月……，直至有效期（复检期）。

配伍稳定性考察时间应不短于拟定说明书中的允许时限，如考察时长拟定为24 h，可于为 0、4、8、16、24 h几个时间点取样检测。

测试的时间宜足够长，应覆盖拟定的配制后或多次开启后的使用期限，如24 h或30 天，还可以将测试时间区间定为直至质量不符合要求为止 , 以获得使用期间不稳定时的时间点信息。如考察时长拟定为24 h，可于为 0、4、8、16、24 h几个时间点取样检测。

结果要求

稳定性试验结果要求药物质量不发生“显著变化”：

1.      对于原料药而言，超过质量标准的规定即为质量发生“显著变化”；

2.      对于制剂而言，质量发生“显著变化”指以下几方面：

（1） 含量与初始值相差5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；

（2） 任何降解产物超出有效期标准规定的限度；

（3） 外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量）不符合有效期标准的规定；

（4）  p H 值不符合规定；

（5） 12个制剂单位的溶出度不符合标准的规定。

分析各批次配伍稳定性试验初始和末期考察指标的变化趋势，可见异物、不溶性微粒等应符合《中国药典》相关规定。对于新药，需对考察指标的变化情况进行研究和分析，详细评估和说明考察指标变化对药品质量、临床使用安全性、有效性的影响，说明配伍稳定性试验结果可接受的合理性。对于仿制药，考察指标变化趋势应不差于参比制剂。

如果各项考察项目的测试结果符合质量标准的规定，则可证明在拟定的用法和使用环境下，在一定的使用期限和储存条件下，配制后的样品或多剂量包装产品在反复使用期间是稳定的。

如果试验结果表明使用期间的稳定性无法保证，则应分析原因，考虑修订使用的环境、修改使用期间的储存条件以及其他因素后，重新进行该项试验，直至使用期间的稳定性符合要求。

原料药

性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目

凝胶剂

性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检査分层现象

片剂

性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度       

眼用制剂

如为溶液，应考察性状、可 见异物、含量、p H值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌；眼丸剂应考察粒度与无菌

胶囊剂

胶囊剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀  

丸剂

性状、含量、有关物质、溶散时限

注射剂

性状、含量、pH值、可见异物、不溶性微粒、有关物质、无菌

口服溶液剂

性状、含量、澄清度、有关物质

栓剂

性状、含量、融变时限、有关物质

口服混悬剂

性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性

软膏剂

性状、均匀性、含量、粒度、有关物质

散剂

性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度

乳膏剂

性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象

糊剂

性状、均匀性、含量、粒度、有关物质

气 雾 剂 （非定量）

不同放置方位（正、倒、水平）有关物质、揿射速率、揿出总量、泄漏率

气雾剂（定量）

不同放置方位 （正、倒、水平）有关物质、递送剂量均一性、泄漏率

喷雾剂

不同放置方位（正、水平）有关物质、每喷主药含量、递送剂量均一性（混悬型和乳液型定量鼻用喷雾剂）

颗粒剂

性状、含量、粒度 、有关物质、溶化性或溶出度或释放度  

吸入气雾剂

不 同 放 置 方 位 （正、倒、水平）有关物质、微细粒子剂量、递送剂量均一性、泄漏率

贴剂（透皮贴剂）

性状、含量、有关物质、释放度、黏附力

吸入喷雾剂

不同放置方位（正、水平）有关物质、微细粒子剂量、递送剂量均一性、pH值、无菌

冲洗剂、洗剂、灌肠剂

性状、含量、有关物质、分 层现象（乳状型）、分散性  （混悬型），冲洗剂应考察无菌

吸人粉雾剂

吸人粉雾剂 有关物质、微细粒子剂量、递送剂量均一性、水分

搽剂、涂剂、涂膜剂

性状、含量、有关物质、分  层 现  象 （乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性

吸入液体制剂

有关物质、微细粒子剂量、递送速率及递送总量、 p H 值、含量、无菌

耳用制剂

性状、含量、有关物质，耳用  散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查

鼻用制剂

性状、pH值、含量、有关物质，鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查