片剂连续制造中在线检测技术应用进展

梁钧杰，张尧，潘浩敏，饶小勇，刘微，罗晓健，何雁 2024-07-25

连续制造模式在食品、化学等行业应用多年，极大地促进了行业的发展。其有绿色节能、智能化等特点，可提升药品质量和生产效率，是未来药品生产的发展趋势。近些年已引起制药行业的广泛关注，但目前只有少量药品以连续制造模式生产获准上市。而连续过程中产品质量的检测十分重要，在线检测技术可快速分析待测性质，也可为设备间的工艺调控提供依据。本文总结近年来各制剂单元操作间使用近红外技术、拉曼光谱、微波传感等手段对原材料、中间产物及最终产品的关键质量属性进行检测的应用，描述了设备中检测位置对测量的影响，并简单介绍了不同连续制造产线构造及设备，以期对制药连续过程中进行在线检测技术应用及进一步研究提供参考。

连续制造（ continuousmanufacturing,CM）是指在药品生产过程中，原材料与最终产物连续地进入和产出，通过在线检测手段检测物料性质，并以软件调控的新型药品生产模式。传统的药品生产方式以批处理为主，需每步产物生产完成后，取样送检合格方可进行下一单元生产。在此期间，仓储、送检等都将花费大量资金、时间，制约了企业生产。但上述因素对ＣＭ的影响则较小，并在生产中具有突出优势^{［１-２］}，如连续性、准确性、高效绿色、灵活性^{［３- 5］}。

CM 早已应用在食品、化学、石油化工等方面，大大促进了行业的创新发展^［６］。但对于药品生产行业，CM 却是一个新兴事物。结合质量源于设计（quality by design, QbD）理念，药品的制剂处方和工艺参数的合理设计是质量保证的根本，而成品检测只是对质量的验证。CM 模式以在线检测实时数据作为评估物料性质的指标，通过与设定值进行比对，针对某个单元或其他单元操作进行自动干预，以达到生产合格产品的目的。并且通过在线检测有利于研究者深入了解形成机制，打破物料变化过程的黑盒。

CM 的发展历程见图 1。2004 年，美国 FDA 已发布过程分析指南，指导生产中在线检测的应用。2015 年，美国 FDA 首次批准美国 Vertex 制药公司以 CM 模式生产药物制剂。2021 年，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）药品审评中心（ Center for Drug Evaluation, CDE）对 ICH 指导原则《Q13：原料药和制剂的连续制造》发布了意见征求。2023 年，国家药品监督管理局药品审评中心发布《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》。但目前国内有关 CM 的研究多关于监管制度、药品审批等方面，较少文献对在线检测技术在固体制剂连续化生产研发中的应用进行详细描述。因此，本文总结在线检测技术在制剂单元中对不同物料性质的检测应用，简述了目前固体制剂在线检测技术的发展现状及面临的问题，以期对关注该制造技术的研究者提供参考。

图 1 CM 历程概述

Part.01

现阶段固体制剂 CM 研究构建的研究模型从空间角度可以分为2 类：水平模式 CM 产线与垂直空间CM 产线。

1.1

水平模式 CM 产线

东芬兰大学药学院建造的连续压片生产线PROMIS-line是一种灵活的水平模式连续产线^［7］，包括失重式进料器、混合器、压片机、真空输送器等装置，可以通过设备组合形成不同的生产模式（见图2），在线检测装置可在过程中对物料性质进行检测。

图 2 PROMIS-line 连续压片生产线

湿法制粒的颗粒具有粒度均匀、流动性好、压缩成型好等特点^［8］，而双螺杆制粒是一种新兴的湿法制粒技术，将多个操作集于一身，因此相关文献中对此研究较多（见图3）。

图 3 连续双螺杆湿法制粒压片产线

1.2

垂直模式 CM 产线

美国福泰公司的 CM 平台（见图4）与 PROMIS-line不同，进料器、混合器、制粒器、干燥器、压片机和包衣机立式空间排布。福泰公司将各在线分析数据集合在一个控制策略中，可实时调控整个生产过程。

图 4 美国福泰公司的 CM 平台

Part.02

在线检测技术在连续过程中的应用

过程分析方法（ process analytical technology，PAT）利用在线检测对物料性质进行检测，通过建模等方式处理分析，与高效液相等定量、定性方式进行对比，判断物料状态。CM 模式是不间断的连续过程，因此，在线检测手段的准确性、及时性尤为重要，并且不同操作单元之间物料的状态各不相同，待测性质、适用技术及存在问题需针对具体情况进行考虑（见表1 和表 2）。

表 1 固体制剂 CM 关键质量属性及在线检测常用方法

表 2 常用在线检测技术

Part.03

CM 中的单元操作

现阶段固体制剂 CM 的研究多集中在片剂制备过程，比较不同的在线检测手段在单元之间的应用以及将其布置在设备之间连接处或设备中等进行采样，选择适宜的位置。下文将从进料、混合、制粒、压片和包衣工序说明在线检测手段应用以及简述设备工作原理。

3.1

进料

药物制备中，各物料稳定的质量流量是生产合格产品的先决条件。当进料器供给不稳定时，可能会导致片重差异、含量均匀性不一等情形。目前，CM 多使用失重式进料器进行物料输送，由输送螺杆、称重系统、控制系统等组成。一般可分为重量模式和体积模式。重量模式中称重平台进行称重，通过单位时间内实际减少重量计算给料速率，并由控制系统调整使其以目标速率稳定输送^［37］，可以减少因材料特性等引起的输送变化，保证稳定输送^［7，38］。体积模式则是在一定时间内供给单位体积的物料，螺杆转动是恒速的^［38］。一般在料仓需进行补料时，由于补重时称重传感器波动较大，此时切换为体积模式运行。Ganesh 等^［11］使用X 射线传感器对物料进行测量。在管路中物料的自由落体流量测量值与X 射线衰减呈线性比例，观察到 1 s 监测的相对标准偏差（relative standard deviation，RSD）约 3％～ 7％，大约5％的测量误差表明传感器可用于实时监测。

根据现有文献描述如进料器硬件配置、物料性质、返混等问题将影响后续单元操作，增加不合格物料的产生^［7，39］。Engisch 等^［40］使用 K-Tron KT35 进料器进行实验表征，该进料器底部装有搅拌装置，促进进料螺杆输送物料。Peterwitz 等^［9］研究者指出可以通过改变仪器操作参数改善返混程度，调整最低填充水平可将返混程度减少30％以上。Peterwitz等^［41］研究中也提及可在一个设备中耦合不同的单元操作或移除缓冲区来减少返混。

若需输送低剂量药物或辅料时，如何稳定进料则是一个难题。Besenhard 等^［42］使用装有振动筛的重力式粉末进料系统，针对该微型进料系统分别在不同频率、粉末性质等情况下进行测试，都表现出较优的性能，并且在 1 ～ 2 mg·s－ 1的范围内也能提供有效的给粉量。Fathollahi 等^［43］提出了一种基于体积原理结合高精度天平监测外部进给速度的微进给系统（速度约为 1 ～100 g·h－1）。在出口处借助称重天平来测量进料器的输出率，由于微进料系统中的物料质量和体积是已知的，因此进料效果可表示为每种材料的“位移-进给系数”曲线。

3.2

混合

混合是指将 2 种及以上物料进行混合均匀的操作，其目的是使各组分混合均匀，便于后续单元操作。但混合时可能会伴随离析现象的出现，降低混合均匀度^［8］。Kauppinen 等^［44］认为混合器的设计和材料特性可改善黏附现象，其对设备混合能力及混合均匀度具有不利影响，若后续单元操作无法去除干扰，则释放的不合格材料将影响产品质量。

混合器的选择以及混合均匀度的检测是 CM 中的重要环节之一。现阶段混合中讨论最多的是管状混合器（见图 5），其由圆柱形管筒及带有不同功能叶片的叶轮组成，可改变叶轮转速及叶片的数量、类型等调节混合能力。混合操作开始时，随着叶片转动，物料向前推送并被逐渐混合。粉末在筒内混合时分为 2 种混合模式。① 轴向混合：轴向混合将推动物料以水平方向从进口向出口移动。② 径向混合：径向混合使多种物料在垂直方向进行混合，促进物料混合均匀。通过改变叶片形状，径向混合不仅发挥垂直方向上的混合，也可促进物料小范围发生轴向混合。

图 5 管状混合器结构示意图

针对混合均匀度的检测多设置在混合完成离开出料口时，在该位置利用在线检测设备准确评价物料性质。实验中可通过多个途径提升检测准确度，如连接处的倾角及检测器种类、位置等，以确保有代表性的采样。Vargas 等^［45］使用具有多个接口的过渡槽（见图 6）测量中间产物性质，评估了不同位置的检测偏差。该接口集成 3 个检测位，其中在采样位置b2 标准偏差（standard deviation，SD）和预测均方根误差（root mean square error of prediction，RMSEP）的结果明显更高，而b1（距出料口较远）则比其余 2 个位置更可靠。

图 6 近红外检测位置示意图

Martinetz 等^［46］通过探索停留时间分布（residence time distribution，RTD），使用近红外光谱（nearinfrared spectrum，NIR）技术监测质量流量、API 含量，希望得到一种模拟方法来预测物料的分布时间、可追溯性。Panikar 等^［13］在连续干法生产线中使用一种斜槽装置，该装置的第 2 个窗口分别留有NIR和拉曼传感器接入点（见图 7），其可较准确地预测生产线运行期间的API，表明该装置能够成功捕捉粉末特性，但由于两者采集距离过近，需要考虑2 种光谱工具会不会相互干扰。

图 7 近红外检测位置示意图

3.3

制粒

制粒是将粉状、块状、熔融液、水溶液等物料进行加工，制成具有一定形状和大小的颗粒状物的操作^［8］。制粒一般分为：① 湿法制粒（高速搅拌制粒、连续双螺杆制粒、流化制粒等）。② 干法制粒（压片法、滚压法）。③ 其他方法（流化床制粒等）。但在CM 的相关制粒研究中多用双螺杆湿法制粒和干法制粒制备所需颗粒。

3.3.1 干法制粒

干法制粒是将药物与辅料粉末混合均匀后压制成大片或板状物后，再将其粉碎成所需颗粒的制粒方法。该方法较适用于遇水易分解的药物、热敏性材料^［8］。干法制粒机主要由进料器、输送螺杆、压制单元、整粒系统等组成（见图 8）。工作时由输送螺杆推动物料进入滚轮压制成条带，条带再进入制粒单元中，破碎成所需颗粒。

图 8 干法制粒过程示意图

Mingzhe 等^［16］将进料导向器形状重新设计（中间高、两侧低的凸型设计），希望可以向压实区均匀送粉，并使用在线热像仪作为过程分析技术来监测粉末压实度和条带宽度上的温度均匀性。所有条带的温度均匀性从最初的 20％提高到优化后的70％左右。

McAuliffe 等^［47］评估 NIR 技术作为干法制粒在线监测工具的性能，已实现NIR 在线、离线测量以及条带密度之间的相关性（在线：R ＝ 0. 880；离线：R ＝ 0. 833）。NIR 技术用于检测条带密度具有巨大的潜力。Austin 等^［18］使用微波共振（microwave resonance technique，MRT）和 NIR 监测条带的水分含量和密度，发现MRT 比 NIR 更精确，密度和水分测定均方根误差（root mean square error，RMSE）约为近红外表征的一半。研究者认为微波传感器在确定条带中的水分含量和密度方面更准确，并且对微量的水分也非常敏感。但 NIR 仍具有一些显著优势，可以更准确地监测多成分颗粒混合物的化学成分。因此，了解哪些属性是最关键的控制变量并利用最合适的可用传感方法尤为重要。

3.3.2 连续双螺杆湿法制粒

双螺杆湿法制粒是一种新兴的制粒技术，由进料口、螺杆、黏合剂进料装置等组成，通过内部2 根可灵活组合的螺杆制备颗粒，所得颗粒粒度分布均匀，适用于大剂量或小剂量生产，有利于在线检测技术的实施^［48］。双螺杆制粒机内部结构示意图见图9。螺杆根据功能大致可分为输送区、捏合区和剪切区。① 输送区：将物料由进料位置输送至捏合区，粉末与黏合剂初步结合。② 捏合区：混合物充分接触被挤压剪切，形成长条状物。③ 剪切区：通过分配和重组物料，分布更均匀，产物被破碎成合格颗粒。

图 9 双螺杆制粒机内部图^［49］

双螺杆制粒机在制备低剂量药物时保证药物混合均匀度具有独到的优势^［50］。 Ficzere 等^［22］通过在制备过程中加入有色示踪剂，使用机器视觉的方法间接测量低浓度 API 含量（见图 10a）。由相机拍摄的图像利用颜色分析法、粒度分析法与 HPLC法分析比对，该法所有RMSEP 和 RSD 值均＜ 5％。

图 10 在线图像分析技术示意图

Madarász 等^［23］也利用图像分析对连续双螺杆制粒所得颗粒进行监测（见图 10b），在线测量值与离线比较误差＜ 5 μm。 Madarász 等^［51］使用具有周期性变化的振动进料器可暂时减少通过摄像机前的颗粒，从而使图像分析成为快速流动材料在线粒度测量的可行工具。

Harting 等^［20］在制粒机出口处设置拉曼光谱探针用以检测 API，通过对不同API 浓度的测试样品进行检测并开发偏最小二乘法（partial least-squares，PLS）模型。该模型可准确预测 API 浓度，如布洛芬的RMSEP 为 0. 59％，双氯芬酸钠的 RMSEP 为 1. 5％。Harting 等^［21］在研究中改进双螺杆制粒机出口处的拉曼光谱模型，使其在自然光的环境下进行测量。结果显示模型以0. 29％的低误差对双氯芬酸浓度进行预测，因此，可通过在室内光的条件下进行测量以提高适用性和便利性。

3.4

干燥

制剂生产中采取湿法制粒的颗粒，由于含水量较高，不利于流动、灌装、运输、保存等，尤其对于中药颗粒，含水量较高颗粒易成团、压片时产生黏冲等现象。此外，干燥一般采用热能，选取快速检测方法对水分检测不仅可以节约时间，也可节能降耗。

Peters 等^［25］在研究中进行了半连续干燥单元中 MRT 和NIR 的比较（见图 11），2 种技术都可在0. 20％（NIR）和0. 07％（MRT）的 RMSEP 下测量整个干燥期间的颗粒水分。而 MRT 能够检测流化床内的颗粒，穿透深度优于NIR，可得出更具代表性的水分预测。研究者认为将不同传感器结合，可以达到互补的在线检测目的。

图 11 流化床干燥在线检测示意图^［25］

Rehrl 等^［52］提出了一个过程模型，该模型可以通过较有限的实验进行参数化，然后形成预测颗粒水分的一种软传感器。传感器利用可用的过程测量来估计颗粒水分，研究者提供了模型的开发以及参数识别和验证实验的结果。Monaco 等^［53］通过内置的温度传感器、水分探测器观察颗粒的干燥行为，检测不同用量的黏合剂生产颗粒的干燥过程中温度、水分含量的变化。根据温度曲线创建一种可检测干燥速率下降的方法，从而预测不同条件下的最佳干燥时间。

3.5

压片

片剂在投入市场前需满足相关质量标准要求，如片剂外观、片重、硬度、含量、含量均匀度等。但压片时药片数量多、运动速度快，选择合适的检测手段以及检测位置进行准确的检测具有一定的挑战性。

Leskinen 等^［29］介绍了一种用于片剂缺陷检测的超声测量系统，实时测量由磷酸氢钙、微晶纤维素和乳糖一水合物制成的完整片剂和有缺陷片剂的超声衰减值，发现该系统可用于药片的实时缺陷检测，可以区分有缺陷的药片和完整的药片。Otsuka等^［54］使用红外成像相机监测片剂制造中表面温度的变化。片剂制备中粉末受到温度的影响，温度升高将影响粉末结合，也可使其晶型转变，进而影响片剂的硬度。

Smetiško 等^［55］开发了一种使用 NIR 预测别嘌醇速释片溶出度的方法，将紫外分光光度法测得的数据为溶出度参考值与从NIR 中提取的数据相关联，评估了相关系数、偏差、斜率、残差和 RMSEP（0. 963 2，0. 328％，1. 001，3. 58，3. 75％），表明 NIR可作为传统溶出过程的一种更快、更简单的替代方法。Baranwal 等^［56］也利用NIR 技术结合 PLS 等方法用来预测双层片剂的溶出度，结果显示了破坏性实验（HPLC）和非破坏性测试（NIR）之间的高度相似性。

Nagy 等^［57］使用拉曼光谱对片剂含量均匀度进行在线监测，结果表明在混合稳定状态下，拉曼光谱分析结果与离线相比平均值近似一致（RSD ＜ 1％）。Domokos 等^［27］使用 HPLC 分析和NIR 进行随机测量，两者结果也较接近。Casian 等^［31］开发和验证NIR 和拉曼光谱法用于表征氨氯地平、缬沙坦片剂的含量均匀性和抗张强度，发现NIR 和拉曼光谱适用于多元回归模型开发，两者都具有良好的预测性。研究者提出可将两者技术共同使用，相互验证结果以保证药品质量。

3.6

包衣

现阶段薄膜包衣是在制药行业中广泛使用的片剂包衣方式，通常以批次进料的方式进行。该模式每次进出料及包衣终点需“凭经验”判断。随着包衣装置的不断升级，连续包衣具有较好的前景，如Driaconti-T 混合式连续包衣机（见图 12），其使用延长式的管状结构，内部分为 7 个独立腔室，每个腔室处理类型不同，在每个单独的腔室中完全控制片剂流量、配料等。此外，该设备也可进行批次包衣工艺。

图 12 Driaconti-T 混合式连续包衣机示意图^［58］

Nishii 等^［59］通过近红外高光谱成像系统（ nearinfrared hyperspectral imaging，NIR-HSI）结合多变量数据分析以4 000 片·min－1 的速度进行可视化操作，包衣量控制在 0 ～ 7 mg 范围内。回归模型的交叉验证结果显示包衣量校正均方根误差（ root meansquare error of cross validation，RMSECV）为0. 46 mg，R2 为0． 939。研究结果表明 NIR-HSI 可测定同一片剂表面的包衣量，并具有较好的准确性。Lin 等^［60］对薄膜包衣的研究中认为光学相干断层扫描技术（optical coherence tomography，OCT）在可实现的空间分辨率、数据采集率方面比太赫兹脉冲成像（terahertz pulsed imaging，TPI）具有一些优势，其利用更多的数据点来评估包衣时衣膜的均匀性，分辨率更精细。当所需的包衣层厚度值＞ 100 μm 时，建议使用太赫兹脉冲成像，即使在各种赋形剂颜色影响的情况下也能穿透涂层，并且不受机内灰尘影响^［61］。

3.7

CM过程

药品 CM 类似于闭环工艺，不仅需要过程分析技术对物料性质进行实时检测，还需控制系统及时收集下游物料性质的检测分析结果，通过对比设定参数，反馈至各单元进行工艺参数调整，对整体工艺进行调控（见图13）。有些学者通过引入 RTD 进行理解控制设备之间的联动，通过了解不同单元的RTD进行设备之间的合理调整^［62-63］。

图 13 全过程控制简介

倪鸿飞等^［64］开发了一套过程知识系统（processknowledge system，PKS），其通过前馈／反馈调控模块根据物料关键质量属性的变化，当超出预定范围时，及时调节关键工艺参数。Singh 等^［65］开发了一种混合控制系统，由模型预测控制（model predictive control，MPC）和比例积分微分控制（ proportional-integral-derivative，PID）组成，针对混合器输出流速，分别采用 3 种方式（PID，MPC 及MPC-PID）控制，结果显示 MPC-PID调控效果较好，未出现 PID 模式中波动较大且类周期性变化的情况，也未出现MPC 模式中流量突然增加再下降的情况。 Sen 等^［66］也发现MPC-PID 组合具有更好的调控效果，并指出MPC-PID 模式抗干扰能力强，可控制变量保持在设定范围内进行调整。目前，研究中对产线整体调控手段的研究较少。调控系统根据设定值，自动收集并分析在线检测过程分析数据，作出相应的工艺调整，保证产品质量，真正实现模式的连续化。

Part.04

结语

CM 在制药行业中应用前景广泛，已有按照CM模式上市的药物^［67］。CM 是未来药品生产的趋势，而在线分析技术是保证质量合格的关键技术手段之一。片剂连续生产线中，上一单元引起的性质波动对后续生产影响较大，因此对检测技术的要求更为严格，并且不同单元检测关键质量属性各不相同，如制粒中对水分、粒径等；混合中检测混合混匀度；压片中片剂硬度、含量均匀度等。

目前开展有关 CM 的研究仍需解决诸多问题：①检测手段单一，常用的技术如 NIR、拉曼光谱、微波传感等。快速手段可引入不同学科的检测器，建立快速检测的方法。② 检测器位置的选择，粉末等易飞扬、黏附在探头表面，导致准确性下降。有研究提出可通过使用压缩空气、刮刀等进行清洁。③ 数据处理方式单一，如 NIR 扫描光谱可更换不同算法进行分析。④ 控制系统发展较慢，通过建模等方式得到的实时数据与设定值比较，调控某一单元或多个单元，保证产品合格。将控制系统与在线检测技术相结合，可更好地达到 CM 目的。⑤ 设备需不断更新升级，另外，也需考虑多个检测设备之间、检测装置与设备之间的适配性、联动性，提升制药设备设计水平，以适应检测需求。

目前，我国 CM 需更多的研究者参与进来，相关部门应参与到在线检测技术等研发过程中，鼓励企业研发，加强与企业之间的合作，并结合我国实际制定CM 标准和方法。

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