基于药品上市后变更谈药物全生命周期的「CMC变更管理」

2024-07-05

随着制药水平不断革新、科学技术持续进步、对药物的认知不断深入，监管体系不断完善等，药监部门鼓励药品持有人运用新的生产技术、设备等，不断改进和优化药物的生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。

由此可见：

1）尽管理想状态下，我们期望变更不发生或者是少发生，但变是绝对的，不变是相对的，因此，对于每个药企来说都不可能避开变更，更少不了变更管理；

2）在药物全生命周期内，即从研发到退市的所有的阶段，变更均有可能发生。在药物生命周期各个阶段发生的变更有不同的特点以及应对方式。对于药物的研发阶段以及技术转移阶段，由于初期需要不断摸索处方工艺、质量标准、测试方法亦或工艺条件等，因此，对于前期的变更研究，可以说是频繁的。

但后期会有进一步的工艺验证研究及从产品未上市的角度思考，其变更的等级较低，变更相对简单。换句话说，药品上市后的变更管理是药品全生命周期管理的重点。

3）药物在获得上市批准后或者是完成某个变更后并非一劳永逸，需要基于团队内不断更新的知识（产品认知、工艺了解、最新法规指南了解等）进行持续的变更，对于药物的变更管理实行动态管理的方式。（参见知识管理与变更管理的关系图--From ICH Q12）

近几年来，国内监管机构对于MAH制度下的注册持有人提出了明确的要求，指出持有人是药品上市后变更管理的责任主体，为更好地做好已上市产品的变更管理，要加强学习，主动提升变更管理的能力和水平以及自身的研发能力和生产能力，更好地保障产品质量，持续提高创新水平，不断提高产品竞争力。

变更的管理

制药企业的实际工作过程中，往往会混淆变更和偏差，但是两者是由本质不同的。制药企业应该对于变更事先计划，做前瞻性的变更管理，没有所谓的计划性偏差，因此，变更不能够被偏差管理替代。

ICH Q12中对于基于风险的CMC（chemical，manufacture and control）变更中提出了“批准后变更管理方案（post-approval change management protocol，PACMP）”的概念，监管机构更加鼓励企业做整体质量的变更考虑，且有计划有步骤开展变更工作，同时这种基于风险的法规以及构建一个能将药物不同生命周期桥接的统一风险控制框架，既是监管部门的期许也为药企提供了变更管理的灵活性。

那么一个变更从启动到关闭的整个闭环，一般会包含哪些变更流程呢？

药物全生命周期所有涉及到的所有相关变更（微小变更、中等变更以及重大变更），均需要在公司层面体现变更并进行全覆盖且涉及到变更相关的文件同注册文件均应在质量部门进行长期保存。

变更分类及国内外法规对比

中、美、欧等不同的法规市场，对于变更有专门的法规条例，尽管会有区别，但是毫无例外，对药物全生命周期的变更情况，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度实行分类分级管理，区别在于是否需要事先批准或是实施后进行备案、年报体现等。

如下是不同法规市场对于变更分类对应关系表格：

对于不同程度的变更，分类好变更类别后，对于要求的技术研究方向在化药、中药以及生物药相关的已上市药品相关变更指导原则中，均有具体的描述，该处不做赘述。

案例及问答

国内外的法规尽管在底层逻辑上是一致的相同的，但是某些变更的评判尺度不同。

案例1：缩短药物有效期，中国监管机构一般认为其为主要的变更类型，尽管缩短有效期，但需要提供研究数据，进行补充申请；而欧美一般属于微小变更，实施后于规定时间内在年报中体现即可；

案例2：定量容器中非无菌药品的单位（例如片剂、胶囊剂）数量或标记量（例如克、毫升）的变化，我国属于微小变更，美国欧盟属于中等变更。

问

针对化药制剂中等变更，按照已上市药学变更指导原则要求进行商业批规模的验证，其研究样品符合GMP放行标准，在完成备案后是否可以上市销售？

答

《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读中明确“二十五、备案的法律意义是什么？根据我国法律规定和国务院规定，备案不属于行政许可，不存在许可类备案，《办法》规定的备案均为告知性备案，由持有人对备案事项负主体责任。”因此，质量标准、生产工艺与注册证书一致的商业规模批次药品，其生产过程符合药品生产质量管理规范的，在完成备案后，符合产品放行要求的，可以上市销售；药品上市许可持有人应当对上述批次药品加强生产销售管理和风险管理。

——摘自《陕西省药监局对于变更的相关问题解答》

目前国产化替代的行业大潮流中，越来越多的客户也面临着在更换过或增加过滤器供应商后，如何界定变更分类的问题。

《已上市化学药品变更技术指导原则（试行）》于2021年02月正式试运行，笔者用对比表格（《征求意见稿》以及《试行版》）分析其中对于无菌制剂生产工艺中变更除菌过滤器相关事项的内容：

《征求意见稿》在对于化学药品在变更制剂生产工艺中，中等变更的界定为：除菌过滤器使用过程中主要工艺参数（key process parameters，KPP）或关键工艺参数（critical process parameters，CPP）不产生变化的前提下，还需“滤过材料和孔径不变”。《试行版》已将“滤过材料不变”在中等变更的要求中删除。

由此给我们一个讯号，监管机构对于变更的管理更加灵活，且鼓励申请人采用一些监管工具，包括对产品和工艺的认知和理解、完善的控制策略、整个生命周期的风险管理及有效的药品质量体系，来推动药品质量的提高。

参考法规文献

1. 《药品管理法》

2. 《疫苗管理法》

3. 《药品注册管理办法》

4. 《药品生产监督管理办法》

5. 《药品上市后变更管理办法（试行）》

6. ICH Q12《药品生命周期管理的技术和法规考虑》

7. 《已上市化学药品变更的指导原则》

8. 《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》

撰稿人 | 乐纯生物LePure

责任编辑 | 邵丽竹