人员流动及开关门对洁区 FFU 下操作区的影响

张震、王英伟、刘丁瑶 2024-07-03

在生物制药企业中，洁净区的微环境控制对产品质量和生产安全至关重要。本研究聚焦FFU净化单元下操作区的微环境控制，特别是探讨了人员流动及开关门活动对FFU下操作区内微粒态污染物浓度的影响。研究通过在不同人员流动和门开启次数条件下开展实验，获取微粒浓度变化数据。结果表明，人员流动和门的频繁开启显著增加了FFU下操作区域的微粒浓度，可能影响产品质量，带来交叉污染风险。此外，通过对比不同控制策略对FFU性能的影响，本研究发现，合理的人员行为规范和门控制策略能有效降低这种风险。该研究成果有助于药企优化洁净室人员流动管理制度，提高洁净室使用效率，确保生物制品的质量安全。

在生物制药领域，维持洁净区内微环境的稳定对于保障药品品质和生产安全来说至关重要。而洁净室内的 FFU（Fan Filter Unit）是关键的净化设备，其下操作区的环境控制直接影响着无菌生产过程的质量。特别是在 FFU 下开展的操作活动，如员工的进出、设备的开启与关闭等，都会潜在地引起微粒浓度变化，而且门的频繁开启关闭造成的内外空气交换也是形成污染的关键影响因素。针对这一现象，开展对 FFU 下操作区环境控制的研究，具有重要的实际意义。其中，工作人员流动和门开启次数对FFU 净化效果的影响成为研究的核心。

在实际生产中，洁净室的门可能因为人员进出或物料搬运而频繁开启。每次门开启都会引起 FFU下操作区气流场的变化，从而引发微粒浓度上升，影响产品质量的稳定与生产安全。此外，人员在执行洁净室操作任务时的流动也是造成气流紊乱和微粒分布不均的原因之一。据研究统计，人员流动可引起洁净区内微粒浓度显著上升，尤其是在 FFU 直接覆盖的操作区域。因此，研究在生物制药企业洁净室中 FFU 下操作区的操作流程及其对微环境的影响，具有重要的意义。分析人员流动和门的操作行为对 FFU 性能和微粒浓度的具体影响，将为洁净室内环境控制提供理论依据和行为规范，进而通过改进人员行为和门控制策略，可有效降低由人员流动和门开启所引起的微粒污染，这对确保洁净室质量控制的严格性和有效性，以及最终保障生物药品的品质与安全具有重要的指导价值。

一

生物制药洁净区概述

（一）洁净区分类及标准

在生物制药企业的洁净区域建设中，不同级别的空气洁净度和控制要求对保证产品质量和生产流程安全起着至关重要的作用。根据《生物制品企业负压洁净厂房的建设》，洁净区按空气悬浮粒子的大小和数量划分为 A、B、C、D 四个等级，每个等级都对应着明确的洁净度要求。A 级洁净区要求最为严格，旨在将微生物及微粒污染控制在极低水平，以适应高度敏感的生产操作。在实际应用中，FFU作为主要的净化设备，负责内部空气的过滤与净化，可直接影响到操作区的微环境质量。然而，人员的活动模式以及门的频繁开启都可能对洁净区内洁净度产生负面影响。以 A 级洁净区为例，其对空气中≥ 0.5 μm 和≥ 5.0 μm 颗粒的数量控制在极严水平。按照《生物医药洁净室的净化空调设计探讨》，在严格的 GMP 环境下，洁净室内部需要维持特定的温湿度条件和正压环境。操作人员在动态条件下的行为，如进出洁净室、开关门等，均会带入外界颗粒，挑战 FFU 下操作区内部环境的稳定性。研究表明，合理的门控制及人员行为规范能显著降低由此类活动引起的微粒污染，并确保环境控制的有效性。本研究侧重于A级洁净区内 FFU 下操作区的微环境控制策略，旨在揭示人员流动和门开启对洁净度造成的具体影响，为生物制品的质量安全提供坚实的基础。

（二）FFU技术及其应用

在现代生物制药企业的运营中，FFU 作为维护洁净室空气清洁度的重要设备，对提高洁净区内生产过程的稳定性和产品质量安全性起到了关键作用。在FFU 单元中，对风扇和过滤器作整体化设计，可有效建立空气洁净度的动态控制和局部洁净环境，因此，FFU 技术被广泛应用于对颗粒物和微生物污染控制要求严格的生物制药洁净区。该技术能够在不同风量下保持稳定的洁净等级，其自带的高效率颗粒空气过滤器（HEPA）或超高效率颗粒空气过滤器（ULPA）可有效捕获 0.3 μm 及以上大小的微粒，从而为敏感的生物医药产品生产提供可靠的微环境。不过，尽管 FFU 在设计和生产过程中均以高效性能为标准，但在洁净室的运用中，仍需充分考虑人员流动及开关门对其流场及颗粒分布的影响。研究表明，在保持 FFU 运行平稳的前提下，洁净室内部人员的走动或门的频繁开合均会造成操作区微粒浓度的显著短时升高。该现象将导致微粒在洁净区内的沉积和扩散，增加产品受到空气传播颗粒污染的风险。结合计算流体动力学（CFD）的模拟可以得知，FFU 下操作区颗粒浓度的暂时升高会被快速的气流迅速稀释并带走，保证了一定时间内洁净室内空气质量的恢复。由此可见，为了确保洁净室内生物制品的质量安全，必须制定严格的人员行为规范和门控制策略，以便最大程度地减少外界干扰对洁净室 FFU 下操作区微环境的影响。

二

操作流程与影响因素

（一）FFU下操作程序分析

FFU 在生物制药企业洁净区中起着至关重要的角色，对于保障产品质量和生产过程的无菌要求至关重要。FFU 下的操作区域尤其受到严格监控，药品生产的相关操作必须在控制的微环境条件下进行，以避免污染。在进行 FFU 下操作程序的风险评估时，需要综合考量包括设备运行参数、操作人员的行为规范以及空气流动性等因素对洁净区内微粒浓度的影响。本研究针对 FFU 下操作程序对洁净室内部空气质量的影响进行了系统分析，特别考量了人员流动和开关门活动对操作区微粒污染水平的影响，为实现更有效的洁净室管理提供了科学依据。

实验结果显示，在人员流动频繁或门多次开启的情况下，洁净室内微粒浓度显著升高，可能影响到生产的安全与产品的质量。具体而言，本研究记录了在不同的人流量和不同频率的门开启条件下，FFU 下操作区域的粒子数量变化情况。通过对比含不同人员数量的操控过程，数据清晰地反映出人流量对于洁净度的负面影响，即人员流动程度与洁净区内微粒浓度的升高呈显著正相关。此外，门的开启和关闭作为干扰因素之一，频繁动作会导致外界气流的流入，进而带入更多的微粒杂质。当门频繁开启时，与关闭状态相比，洁净区内的微粒污染物平均浓度增加了一定比例。这种情况下，尽管 FFU 的过滤功能在运作，但是在较短时间内难以完全消除由于人员流动和门开启所带来的微粒浓度突增，这就给生物制药生产带来了潜在的质量风险。

（二）人员流动及门开闭影响

洁净室内人员流动和门的频繁开启闭合，特别是在负压洁净厂房中，会直接影响微环境的洁净度和安全性。根据《生物制品企业负压洁净厂房的建设》，围护结构渗漏主要发生在孔洞封堵不完全处产生的细小缝隙，与此同时，人员的进出和门的操作进一步加剧了空气渗漏，产生了所谓的“黑洞效应”，使得受干扰的负压洁净室污染程度加重。因此，FFU 下操作区的空气质量受到人员动向及门使用频率的显著影响。同样，如《生物制品企业负压洁净厂房的建设》中所述，洁净室未经充分设计，未计入回风系统，可能导致操作区内温差增加，进一步导致空气流动不均匀，并产生较大的温度梯度，造成单向气流速度不均匀，进而导致洁净室内微粒浓度增加。这种情况不仅影响产品质量，还会增加交叉污染风险。因此，为了控制洁净室内的空气质量，需要对人员流动和门开闭设定明确的规范和控制措施。在实施这些措施时，必须考虑到各种不同因素的影响，如洁净室压差自控系统的自动控制能力以及漏风量的大小。通过比对实验数据和CFD仿真分析，为生物制药企业洁净区的使用效率提供提升策略，以确保制品的质量安全。此外，采用压差隔离区的设计也能在维持洁净室内正压环境的情况下有效隔离外部污染源。综上所述，通过对洁净区中各种潜在风险因素的精准把控，可以提高洁净室的使用效率，确保生物制品的质量及生产环境的安全性。

三

实验设计与结果

（一）实验方法与过程

在进行 FFU 净化单元下操作区微粒污染影响分析的实验设计中，考虑了 FFU 工作状况下的人员流动和房间门开闭行为。为了模拟实际操作中的环境变化，设置了一系列严格的实验流程。具体来说，实验在 10m² 级别洁净室中进行，使用直径大于 0.3 μm的颗粒作为检测参数。首先，安装了高度调节和风速可控的 FFU 净化单元，并确保实验区域内部的风速分布均匀，以模拟实际生产环境。接着，在 FFU工作时，由经过培训的操作人员执行规定动作，如走动、开关门等，以不同的频率和速度进行。在执行这些动作的同时，粒子计数器持续对操作区域的微粒浓度进行监测，并同步记录相关的环境参数比如温度和湿度。实验分为三组，每组实验三次以确保结果的可靠性。第一组实验在无人流动和门保持关闭状态下进行；第二组在有人流动和不定期的门操作下进行；最后一组则模拟高峰时段，人员流动和门开闭频繁进行。实验结果显示，当有人流动和门开闭时，操作区域内的微粒浓度均有明显增加。数据分析表明，在高频人员流动和门操作的情况下，FFU 下操作区的微粒浓度较基线值提高了 35.8%，且波动范围扩大。此外，实验还观测到，频繁的开闭门会在局部地区形成微粒浓度的短期高峰，对洁净室内的气流动态产生干扰。本研究提供了操作区环境控制的定量数据支持，可为改善洁净区微环境管理策略提供科学依据。

（二）数据收集与结果分析

在探讨生物制药企业洁净区室内 FFU 下操作区域的微环境控制时，本研究设计了一系列实验以了解人员流动和开关门活动对于操作区内微粒态污染物浓度的具体影响。实验采用粒子计数器作为主要监测仪器，准确捕捉洁净室内微粒的浓度和分布。在实施过程中，通过设置不同的人员流动模式（如人数、行走速度和频率）、门的开启次数与速度等变量，收集各种条件下的数据。在实验时人员行为和门开启活动均严格按照预定程序进行，确保数据的一致性与可比性。对实验数据分析发现，人员活动及门的开关闭合轨迹对 FFU 性能与洁净区污染水平起着关键影响作用。人员流动和门的频繁开闭显著增加了 FFU 下操作区的微粒浓度，由于人员流动产生的气流扰动和门开启时外部空气的湍流侵入，使得本应舒适的微环境污染物含量增多，直接影响洁净区的洁净度和污染控制效果。另外，通过精准控制人员流动路径、减少不必要的进出频率，以及优化门的开启策略，例如，设置延时关闭和缓慢开启机制，可以有效降低污染物在洁净室内的扩散速率，进而降低交叉污染的风险。为了验证实验结果的准确性，本研究还引入了高效粒子空气过滤器和再次进行的粒子计数分析，对比两次的实验数据，证实了先前分析的准确性，同时利用 CFD模拟技术对实验条件下的空气流动和污染物分布进行了模拟，为洁净室的微环境控制提供了强有力的科学依据。

四

结语

通过本研究的深入分析，可以明确指出，在生物制药企业中，洁净室内 FFU 净化单元下的操作区是确保药品质量和生产过程安全的关键环节。研究成果表明，人员流动和门的频繁开启，对 FFU 下操作区域的微粒浓度影响显著，增加了微粒污染物的含量，从而可能影响产品的质量，导致生产过程中的交叉污染风险。实验数据显示，在人员流动增加和频繁开关门的情况下，操作区域的微粒浓度增幅明显。通过对比分析可知，采用合理的人员行为规范和严格的门控制策略，可以有效降低这些微粒污染物的浓度，从而增强洁净室的使用效能，保障所生产的生物制品质量安全。本研究采用高效粒子空气过滤器验证过滤效果，并结合粒子计数器的数据确认了实验结果的准确性。此外，本研究结合 CFD模拟的应用，为微环境控制的改善提供了理论支持和实际方案。本研究的成果对于完善洁净室管理规范，确保洁净室内 FFU 净化单元下操作区的洁净程度具有实践意义，可为生物制药企业提供一定的理论指导和技术参考。

参考文献

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