来自FDA的警告信

2024-05-21

警告信中各类典型分享

FDA 警告信中各类典型

未能确保所有取样计划和测试程序科学合理且适于确保你们的 API 符合既定的质量和纯度标准。

你们生产多个进口到美国并供应给药房的美国药典（USP）级 API，但用于支持这些 API 有效期的实验室稳定性方案是基于 2015 版中国药典中的方法和规范制定的。你们无法证明所使用的测试等效或优于当前的 USP 42 药典方法。FDA将中国药典的测试方法与USP中的现行标准进行了比较。我们发现标准和测试方法存在多个差异。我们还发现，USP 中必需测试的质量属性不包括在中国药典或你们的稳定性方案中。除了偏离CGMP之外，这也会导致你们的药物根据FD&C法案，被认定为掺假，因为药物的强度、质量或纯度低于官方规定的标准。

生产过程中的环境监测程序

a、在整个生产过程中洁净室A级的粒子监测不是不连续进行的（以覆盖所有操作）

b、便携式颗粒计数器的管长度不符合现有技术要求（ISO 14644-1，-2）c、在A级洁净室中，永久安装的颗粒传感器不适于所考虑的颗粒大小;例如该管（灭菌隧道后的进瓶区域）显示有多个90°的弯并且长度超过现有技术要求，无法避免管中颗粒的损失

车间的清洁方法（无菌灌装线2，FDF）缺乏合理的操作步骤顺序

在排空传送带上的已分装的产品之前，就开始A级洁净室的清洁活动；在开始清洁RABS（A级洁净室）后才去清除装有未加塞的粉末瓶的废弃箱。

湿度异常

警告信中描述的关键一点是，该公司没有充分调查在生产期间以及在稳定室中的几次湿度偏差。更糟糕的是，由于原始数据没有备份并每月都被删除，后续调查变得异常困难。在这种情况下，当局指出，高湿度可能对产品质量产生影响，使其易受不良微生物污染。因此，FDA要求该公司提供在美国市场上销售药品的微生物测试报告等信息。

OOS无效

警告信中提到的另一个主题是，该公司在没有充分科学依据的情况下，使不规范（OOS）结果无效。该公司推测OOS结果的可能根源是样品制备过程中的错误，重新测试并放行了有问题的批次。FDA现在要求该公司对所有无效OOS进行回顾性的、独立的审查，并对每个调查的潜在生产根本原因进行汇总分析，制定CAPA计划。

质量部门

FDA认为该公司的质量部门（QU）未能履行其职责。例如，QU "没有对公司的药品生产过程进行充分的监督和控制"，例如，没有确保对主批记录的控制访问和适当的数据完整性控制。到目前为止，该公司还没有回复QU将如何监督CAPAs的实施，以及如何在未来检查其有效性的问题。

来料检验

FDA认为该公司没有对用于制造药品的每个来料批次进行充分的测试。如同已经在发给其他公司的几份警告信中所记录的那样，来料批次测试并未包括对甘油、丙二醇和山梨醇溶液等高风险药品组件的所有批次在制造或准备药品之前进行二甘醇（DEG）和乙二醇（EG）的限量测试。

没有个人密码

用来控制设备，产生数据，进行校准，储存原料和成品检验数据的实验室软件的验证中没有论证安全性。分析人员能够改写原始数据。没有要求对个人密码进行保护。

相对应的 EIR 状态:在讨论和实验室论证中发现，系统并不能防止分析人员改写原始数据。软件验证回顾表明记录数据删除和数据改写的模块最初就失灵了。验证报告文件中表明这种能力不能被改变。在实验室论证中，我看到不予理会“数据可以被修改”的声明。除了修改原始数据的能力外，分析人员没有要求保护密码，尽管他们也认为登陆要受到控制。我建议每个分析人员都需要用自己的密码来登陆系统以确保数据安全及跟踪个人使用情况。

未能建立和记录其试验方法的准确性、敏感性、特异性和再现性

FDA检查员发现该工厂在对其盐酸芬特明胶囊（一种减肥药）进行杂质测试时，未正确整合共洗脱峰，未检测出超标结果（OOS）。这个问题其实在2016年就发现过，当时该工厂的一份偏差报告中记录“分析人员用XX方法积分，报告的杂质水平可能无法反映药物中的真实浓度”。在2016年5月24日进行培训，教育分析人员在药物杂质分析过程中正确地整合和测量共洗脱峰。然而在2016年12月，药厂分析人员进行XX积分以计算盐酸芬特明胶囊某批次稳定性杂质试验的峰面积，如果进行了正确整合，则该批次的测试结果将超过杂质规范限值。这批产品一直在市场上销售，直到2017年6月20日XX稳定性杂质测试失败。检查中，观察到多次未正确整合紧密共洗脱峰。

未建立并遵守适当的书面设备清洁和维护程序

该工厂进行多种固体口服剂型药品的包装操作，但没有按照清洁验证标准操作程序的要求，验证用于清洁非专用包装设备（如药片计数器）的流程，可能会导致交叉污染。

记录每批药品的生产和控制情况的批生产和控制记录不完整

在包装一批盐酸羟基嗪片的过程中，尽管批记录中记录了一个（空气压力表的）合格值，但FDA检查员观察到空气压力表读数超出了压盖机的可接受范围。此外，在盐酸异丙嗪片的批记录中，员工未记录包装设备的实际气压读数。

操作人员未首先摘下所有首饰‍‍‍

贵公司使用有缺陷的人员更衣和无菌操作。我们的检查人员发现:(a)操作人员未首先摘下所有珠宝(例如，左手无名指上的戒指)就戴上无菌手套，并且穿戴手套时，已穿戴手套的手的无菌表面与另一只手的皮肤及其他非无菌表面接触，并且 (b);操作员在执行无菌操作时，靠在层流工作站(LAFW)中。

没有或电子审计追踪不够，没有色谱完整性能审计追踪

能够影响色谱数据文件的操作没有被电子审计追踪控制，这种跟踪是显示任何样品纪录为什么以及怎样被改变的。当数据被删除，复制，重命名或者清除时没有使用者操作记录。

不适当的存储和备份，不能辨别无效或改编的电子记录，没有个人专用的用户名和密码来访问计算机记录。电子记录拷贝不准确

没有存储记录来最小化毁坏风险，预防丢失和数据自动处理系统的备份。

电子数据与纸面记录不相关联，你们没有建立电子数据备份程序，数据从一个系统到另一系统的拷贝非常松散,所以没有限制登陆和保护数据。没有给数据备份系统加密或物理保护以符合预防分析数据被毁坏和删除的要求。没有充分验证计算机和软件的计划用途，计算机上用于编写的功能在访问数据方面不安全，不是通过个人专用的用户名和密码或同等的方法。没有与电子记录相关联的谁负责收集分析结果和几个质量控制人员能够编辑的文件。在研究数据中没有软件变化可以被检测出，即没有审计追踪能力，最后电子数据与纸面记录不相关联。

变更USP标准方法后未验证，稳定性方法没有验证，检验方法文件化程度不够，变更文件化程度不够，oos情况没有跟进，放行了不符合美国药典标准的产品，批记录不完整。

你们公司用美国药典方法分析产品，但你们对药典方法进行了改变且未验证。例如: Migrazone 胶囊，美国药典用三种不同的波长分析三种不同的活性成分，你们改变了方法，并未验证改变后的方法。没有遵循你们公司已经制定的 21 CFR 211.166 要求的稳定性测试程序。你们没有验证数据能表明你们采用的分析稳定性试验样品的方法能够检测到产品的降解。你们公司缺少完整的书面方法描述规程，设备，参数和规格用于分析单个产品用于指导产品分析的书面文件删除或表更没有文件化，也没有说明为什么会变更。

没有保存设备的维护，清洁和消毒记录，没有建立取样计划，检验程序或检验最终产品的实验室控制机制，没有进行合适的建筑设计

你们公司没有评估在你们工厂生产几种化合物可能引起的交叉污染风险(比如:细胞毒素，激素或其他高药物活性产品)与几种产品接触的多用混合棒没有设备清洁记录。检查员发现没有证据表明该混合棒是专用的检察员发现至少有一个真空瓶上有黑色颗粒，进行无菌检验的微生物检验人员移动了有黑色颗粒的真空瓶，并用另一个瓶子替代。取样计划或检验规程不能证明该真空瓶的替代是正当的。

撰稿人 | GMP传播大使

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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