某智能化无菌原料药车间工程设计探讨

杨春晓、袁巍 2024-05-09

以智能化系统无菌原料药车间设计为例，结合GMP及相关法律法规，从工艺设计、建筑设计、车间布局、空气净化等方面进行了阐述，归纳总结了设计特征和要求。

Part.00

引言

所谓原料药，是指专门供给药品制剂生产所使用的化学物质，为制剂企业药品的上游产品。原料药品质的好坏对所制成的药品制剂品质起着至关重要的作用。根据制剂产品的需求，可将原料药生产分为无菌原料药生产和非无菌原料药生产^［1］。无菌原料药为进一步精制和无菌操作的结合，大多采用除菌过滤或其他除菌技术将物料中的微生物去除，之后采取无菌操作技术的工艺单元，最终获得免受微生物污染的原料药。

无菌原料药车间设计包括车间工艺设计和车间工程设计，工艺设计主要包括工艺流程、密闭系统设计、智能化设计、管道清洗、设备清洗等方面^［2］; 工程设计主要包括建筑设计、厂房布局、空气净化、排水设计等方面。本文结合国内某无菌原料药车间设计案例，就以上方面对无菌原料药车间设计特点和要求进行归纳、总结。

Part.01

工艺设计

1.1

工艺流程

项目工艺为溶媒无菌结晶工艺，非无菌物料经除菌过滤进入无菌结晶罐内，通过调整物料温度使物料中有效活性成分结晶析出，进而进入离心机进行固液分离，去除母液获得湿品，湿品通过密闭系统转移至干燥设备内进行干燥，根据产品要求进行粉碎混合，最后产品经分装、密封，将产品严封于容器内。依据《药品生产质量管理规范(2010 年修订) 》(以下简称GMP)无菌药品附录，灌装前可除菌过滤的药液或产品配制工序的洁净等级为 C 级，结晶、过滤、干燥、粉碎、混合、分装需要的环境洁净等级为 B + A 级。无菌原料药车间工艺方框流程图如图 1 所示。

图1 无菌原料药工艺方框流程图

1.2

密闭化设计

“密闭”系统是通过物理隔离的方式，阻止环境中微生物进入系统内部，保护药品免受外界的污染。项目生产工艺中用到易燃易爆有机溶媒，密闭化设计不仅可以为无菌操作过程提供可靠的无菌保护措施，还可为人员提供最大限度的安全保障。

液体原料自罐区密闭输送至车间计量罐，在氮气压力下将有机溶剂输送至溶解罐。对于固体加料，大部分采用自动拆包装置、无尘投料系统、真空系统进行转运; 针对少量无毒无害的物料，在负压称量罩中进行称量后，再经无尘投料系统、真空输送系统转运至溶解罐。

溶解后物料经粗过滤、精过滤(0. 22μm) 、除菌过滤(0. 22μm) 密闭输送至结晶罐，添加晶种时采用 α－β 阀进行无菌对接。结晶后物料经氮气压至离心机，经卧式刮刀离心机离心后的固体物料在重力作用下通过洁净落料管进入干燥机。干燥后的物料经密闭周转桶真空输送至混粉设备，混粉后物料经重力作用运至包装机中，粉碎设备选用密闭连续操作粉碎机，可实现与周转料桶的密闭对接，实现固体物料输送密闭化。整个分装系统ＲABS(限制进入屏障系统) ，可实现自动投料、产品的自动计量、铝桶自动加内外盖、轧盖密封等操作; 系统内部形成可靠的 A 级环境，将人员对产品的干扰风险降到最低，有效避免产品污染，同时也可降低产品对操作人员的风险，产品和人员都能得到安全有效的防护。

消毒液配制罐布置在 C 级净化区，使用注射用水配制好的消毒液经除菌过滤后经管道输送至 B + A 级消毒液接收区域，用于设备、地面和墙面的消毒。

1.3

智能化设计

项目建立集自动化、信息化、智能化全要素一体的原料药生产线，采用 DCS 系统架构，从原料进入车间开始，历经计量、溶解、结晶、离心、干燥到产品包装工序，包括母液回收等后续处理，整个生产流程均为全自动化设计，减少人员参与程度，也降低人员操作出错的几率，使生产线形成一个完整可控的整体。

生产工艺中物料量的控制通过称重模块实现，其重量信号能够远程传输，实现重量的数字化显示，能够与计算机联网，实现生产的自动化。为了保证称重的准确度，称重模块中容器与管道的连接需要采用软管连接，且后期安装时所有与设备连接的软管道应水平敷设，避免管道连接造成罐悬空，离罐最近的管道支撑点尽量远离罐体，这样可增加管道的弹性，提高称量的准确度，如图 2 所示。

图2 软连接安装示意图

1.4

设备及管道系统清洗

密闭智能化系统至少具备以下特征: ①能够实现在线清洗(CIP) 和在线灭菌(SIP) ; ②能够在一个生产周期内保持系统的完整性，且在与其他密闭系统连接时，能够保持系统完整性不受破坏; ③在实施预防性维护过程中，有相应措施保护系统的完整性。

无菌生产工艺过程，要求在生产前所有可以与物料接触的管道设备和密封件等都要为无菌状态，进入无菌生产工艺的物料也都需要灭菌。项目采用 CIP 和SIP 技术，在预定的时间内，用合格的清洗液对设备和管道系统内表面进行清洗，并且能够不改变设备和管道系统的连接状态^［3］，在投料之前将已经清洗的设备管道系统进行灭菌，保证在灭菌过程中不破坏系统的完整性。

CIP 和 SIP 系统设计过程需重视以下 3 个方面:

(1) 设备选型: 首先关键设备为密闭系统，除满足GMP 要求外，需满足清洗、灭菌要求。如反应罐的清洗喷头，必须保证清洗液能全面清洗到装置内部的所有位置。在线灭菌为带压操作，设备必须能够承受灭菌系统的压力，且完整性不被破坏，这要求设备在投入使用之前，一定要经过验证。

(2) CIP 系统: 设计时需考虑待清洗残留物质或被清洗的污染物的性质，使用的清洗化学物品的反应性、有效性、与设备的相容性，预清洁的程度，清洗液的种类、浓度、数量、流速、温度、压力等因素。

(3) SIP 系统: 在线灭菌系统，指不改变设备和管道系统的连接状态，通过纯蒸汽在管道和设备中流通，达到除菌的目的。在线灭菌一般采用分段灭菌，在各设备和管道的最低点设置疏水系统，使蒸汽冷凝水及时顺利排出，这在系统设计中非常关键; 同时，根据设备、管道最低点处的温度显示和压力传感装置来控制蒸汽压力，保证纯蒸汽能够顺利通过系统中的每条洁净管道、过滤器和呼吸器，并能够维持灭菌压力对其灭菌。灭菌完成后，需要引入无菌氮气，对系统进行降温吹干，降温时，排出系统内不凝结气体使其对外界处于正压状态非常关键，可有效避免空气污染。冷却过程中，储罐上的疏水性呼吸器应能允许气体自由通过，否则可能导致储罐和设备的破坏。

1.5

公用系统

在无菌原料药生产过程中，通常使用压缩空气、氮气、真空等系统进行物料的无菌输送，防止物料在过程中受到污染。使用纯化水、注射用水系统对工艺生产系统进行清洗，使用纯蒸汽对设备进行灭菌。这些公用系统(如纯蒸汽、压缩空气、真空、水系统等) 均应进行确认或进行验证。任何一种公用系统出现故障，都将可能使产品受到严重的污染。

(1) 水系统。无菌原料药设备管道的清洗、消毒液配置、生产用水等均离不开纯化水和注射用水，通常水分配系统的设计与实施中应考虑管道流速、管道坡度、避免盲管死角、焊接质量标准、管道抛光度控制、卫生型连接、温度控制等。良好的设计和建造可以有效减小微生物的污染风险。

( 2) 气体系统。无菌原料药生产通常使用的气体系统为压缩空气系统、氮气系统和真空系统。压缩空气主要用于管路吹扫、物料输送、设备驱动等。氮气系统主要用于隔绝氧气和物料输送，无菌原料药生产过程中一般都会使用到有机溶剂，有机溶剂与氧气接触后在一定条件下会产生燃烧和爆炸，采用氮封系统隔绝氧气可有效降低此风险。同时，应该注意，直接与物料接触的无菌氮气和压缩空气应经过无菌过滤后才能使用。除此之外，还要考虑除菌过滤系统(含过滤器和无菌管路) 的灭菌。无菌原料药的真空系统通常用来抽取物料至无菌的容器中或者在真空干燥过程中使用。为避免出现真空系统停机时，生产系统的无菌性遭到破坏的情况，设计时应考虑真空系统及管路的无菌保障，对无菌管路部分进行定期清洗和灭菌。

Part.02

工程设计

2.1

建筑设计

项目生产车间为钢筋混凝土框架结构，共 3 层，局部设置夹层。生产的火灾危险性类别为甲类，耐火极限一级。车间溶解、结晶和干燥工段使用甲乙类有机溶剂，在车间布置上考虑设计防爆区和非防爆区，2 个区域之间使用防爆隔墙严格分隔，连通处设置防爆门斗，门斗做正压送风，防止有爆炸危险的物质进入非爆炸危险区域。防爆区域外墙采用轻质泄压板进行泄爆，外窗采用安全玻璃泄压窗，防爆区域地面采用不发火地面。

2.2

厂房布局

项目车间布局进行整体设计，在满足生产、工艺布局条件下，还需要考虑设计最佳的人物流方向，适当的气流组织，以便最大限度降低污染、交叉污染风险。采用高风险区域(无菌分装) 嵌入式的设计，在其外部设置保护区域，人员通过更衣控制，物料和部件则需经过必要的清洗消毒或灭菌后方可进入无菌操作区域，人员、设备和物料通过气锁进入洁净区。

药品生产车间设备布置分为水平布局和垂直布局。项目采用水平和垂直相结合的方式，3 层为无尘投料、溶解、过滤、结晶和离心区域，通过无菌氮气、真空或输送泵进行物料输送; 2 层为干燥、粉碎、混粉区域;1 层为分装区域，这样设计可节约建筑占地面积，无菌原料药可以直接通过重力输送至下一个工序，大大降低劳动强度和设备投资，工艺质量风险也大大降低。但多层设计也会存在一些缺点，如增大洁净区面积等，增加项目运行投资。因此，在设计阶段，要与业主进行充分讨论，综合考虑建设用地、项目投资、产品风险、劳动强度等多方面影响因素，以最合理的方式进行车间设备布置^［4］。项目主要工艺设备立面示意图如图3所示。

图3 主要工艺设备立面示意图

2.3

空气净化

对无菌原料药而言，生产环境中的微生物和微粒可能对产品产生污染是生产环境对产品的主要风险，良好的空调净化系统设计可以很大程度上降低这些污染风险，主要通过设置必要的洁净级别、合理的气流组织和压差梯度实现。它以微粒和微生物为主要控制对象，同时控制环境的温度、湿度、压差等参数。项目无菌原料药洁净室空气净化设计需重点考虑以下几点。

2.3.1 空调系统设置

空气净化设计的基础是空调系统设计，首先要遵循的原则就是: 无菌和非无菌生产区的空调系统要分开设置，防爆区和非防爆区的净化空气调节系统分开设置。有暴露风险区域如除菌过滤器上方，消毒液接收区域，灭菌后接收区域等需要设计 A 级单向流装置;无菌药原料药的净化空调系统应保持连续运行，维持相应的洁净级别。在非生产期间，净化空调系统采用低频运行模式，保证医药洁净室的正压和对周围低级别的正压。

自净时间是评估一个洁净室整体性能的重要指标，它与环境换气次数息息相关，在生产结束、人员离开后，经一定时间“自净”后，洁净室的悬浮粒子应能达到洁净标准。因此，净化空调系统设计必须设置适当的换气次数。换气次数的设计，除了考虑自净时间之外，还需要考虑环境的微粒数、产生的湿热量等。

2.3.2 压差设置

洁净区压差设置的目的是为了控制洁净区房间之间的气流流向，为了防止“脏”空气污染“干净”空气，通常的设计是使气流由高洁净级别区域流向低洁净级别区域，形成不同区域的级别梯度，减少污染与交叉污染。GMP 规定，“洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于 10Pa”。《医药工业洁净厂房设计标准》(GB 50457—2019) 中的要求也与此一致。项目设计过程中，生产区相同级别的房间也会设定其他流向，遵循由核心区向外递减原理，防爆区域、容易产尘和产湿的房间对相邻同级别区域保持负压，无菌洁净室气流流向及压差梯度示意图如图4所示。

图4 无菌洁净室气流流向及压差梯度示意图

2.3.3 气流组织

气流流形分为单向流和非单向流 2 种。A 级洁净区应采用单向流，工作区域均匀送风，风速为 0. 36 ～0. 54m/s，且空气流线应保持平行。B 级、C 级、D 级洁净区采用非单向流流形。非单向流流形应减少涡流区，在混合气流的医药洁净室内，气流流向应从该空间洁净度较高的一端流向略低一端。良好的气流组织形成有助于较快地满足环境的温湿度和洁净度要求。B、C、D 级洁净区一般采用顶送风下侧回风的送回风方式，尤其是 B 级净化区，送回风口布置一定要均匀，不能留有死角。

对于多层洁净区的无菌原料药车间，可在洁净区域布置洁净楼梯间，方便洁净室人员操作，但如何保证洁净楼梯间的洁净度也是一个重点。首先洁净楼梯材质一定为优质抛光不锈钢材质，焊接为不锈钢焊丝氩弧焊，构件连接均为满焊。斜梯部分用不锈钢方钢做镂空设计，保证顶板送风气流流向楼梯间下方。楼梯间可采用顶部和侧面送风，底部和另一侧面回风的形式，减少涡流区，保证良好的气流组织。B 级洁净楼梯间送回风示意图如图5所示。

图5 B级洁净楼梯间送回风示意图

2.4

排水设计

无菌原料药项目中排水设计也是关键，首先 A/B级洁净区内不能设置水池和地漏，在其他洁净区设置地漏时，也应当考虑排水系统设计能够防止倒灌及防止外部微生物的侵入，采取设置≥50mm 的水封装置等措施。由于项目生产装置清洗灭菌采用 CIP 和 SIP 系统，每个 B 级房间均有蒸汽冷凝水排放，可将地漏设置在相邻的 C 级洁净区房间; 部分 B 级房间相邻房间没有低级别房间，相邻一般区域为一般区走廊时，可在靠近一般区走廊侧新增排水夹道，将 B 级区域排水管引至夹道内地漏排出。B 级区排水示意图如图6所示。

图6 B级区域排水示意图

值得注意的是，为了防止下水管道内空气和污水对生产设备产生不良影响，生产设备的排水口应设置空气阻断装置。

Part.03

结语

以智能化无菌原料药车间为例，结合 GMP 及相关法律法规，从工艺设计、建筑设计、车间布局、空气净化等方面进行了探讨，以保证在设计过程中最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。除以上方面，设计时还有很多注意的事项，如设置合理的更衣程序，降低人员对生产的污染; 合理设计人物流路线，减少交叉污染; 洁净室操作平台设计不仅要满足洁净要求，还要尽量减小其对气流组织的影响。总之，药品质量源于设计，但实现于制造过程，无菌产品的无菌绝不能只依赖于任何形式的最终处理。

参考文献

［1］杨银琢．原料药生产车间现场管理质量保证的实践要点及方案研究［J］．科技风，2019(35):182．

［2］陆晓维．多功能原料药合成车间工艺及工程设计探讨［J］．化工与制药工程，2016，37(1):22 － 26．

［3］陈肖坤，熊熊．无菌原料药生产过程采用过热水的 CIP 和SIP 系统［J］．医药工程设计杂志，2005，26(3):14 － 17．

［4］张旭云，胡大文．关于符合现行 GMP 的无菌原料药车间设计探讨［J］．化工与制药工程，2014，35(2):30 － 32.