ADC药物市场爆发：年销售额破百亿，5款药物跻身10亿美元俱乐部
表1. 获批上市的ADC药物及2023年销售额
Enhertu（DS-8201，德曲妥珠单抗）是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的一款靶向HER2的ADC药物，通过可切割的四肽连接链将细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂Dxd与HER2单抗Trastuzumab（曲妥珠单抗）偶联而得，相继于2019年12月和2023年2月在美国和中国获批上市。
2024年1月31日，第一三共发布2023年前三个季度财报（4-12月），其中Enhertu总收入2760亿日元（约19.32亿美元，按当下1日元=0.007美元汇率计算），同比增长97.6%，预测2023年Enhertu总收入3839亿日元（约26.87亿美元），将首次超过Kadcyla登顶ADC药物营收冠军宝座[1]。
2023年前三个季度Enhertu美国市场销售额为1628亿日元（11.36亿美元），欧洲市场销售额647亿日元（4.52亿美元）（图1）。
Enhertu在美国和欧洲获批的适应症有2线及以上治疗HER2+转移性乳腺癌（mBC）、胃癌、HER2突变转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）以及HER2低表达mBC（化疗后）。
2023年在欧洲的重大进展有：7月在意大利获批上市，10月被欧盟批准2线及以上治疗HER2突变mNSCLC新适应症。
2023年前三个季度Enhertu的日本市场销售额为177亿日元（1.2亿美元），亚洲市场销售额为308亿日元（2.16亿美元）（图2）。
Enhertu在日本获批的适应症有2线及以上治疗HER2+转移性乳腺癌、HER2突变mNSCLC、3线及以上治疗转移性胃癌以及HER2低表达转移性乳腺癌（化疗后）。
Enhertu在ASCA（亚洲、南美洲和中美洲）获批的适应症有2线及以上治疗HER2+ 转移性乳腺癌、胃癌、HER2突变mNSCLC以及HER2低表达转移性乳腺癌（化疗后）。
2023年，Enhertu在亚洲地区主要进展包括6月在中国获批用于2线治疗HER2+mBC患者、7月在中国获批用于治疗化疗后HER2低表达mBC患者、8月在日本获批用于2线及以上治疗HER2突变mNSCLC患者，以及11月在日本指南中被归类为2线及以上治疗HER2突变mNSCLC患者的首选方案等。
图2. Enhertu在日本和ASCA的市场表现
2023年10月份，阿斯利康/第一三共公布了Enhertu的DESTINY-PanTumor02试验积极结果：Enhertu在总试验人群中的客观缓解率（ORR）达37.1%，中位缓解持续时间（DOR）为11.3个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为13.4个月，再次证实Enhertu作为潜在泛癌种疗法，可用于既往经治的HER2表达实体瘤患者，并为目前与全球监管机构的注册讨论提供支持（图3）[2]。
图3. DESTINY-PanTumor02试验结果
2024年Enhertu的几项顶线结果值得期待，包括3期DESTINY-Breast06用于一线治疗HR+/HER2低表达乳腺癌、3期DESTINY-Breast09用于一线治疗HER2+乳腺癌、2期DESTINY-Gastric06用于3线治疗HER2+胃癌等试验结果（图4）。
图4. Enhertu的试验进展
Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）是由罗氏和ImmunoGen共同研发的首款获批靶向HER2的ADC产品，通过不可裂解连接链将微管抑制剂DM1与HER2单抗trastuzumab偶联而得，相继于2013年2月和2020年1月在美国和中国上市。
作为首款上市的HER2 ADC产品，自上市以来，销售额逐年上市，2022年Kadcyla全球销售额为达到18.9亿瑞士法郎（约21.36亿美元），2023年销售额同比增长4%至19.66亿瑞士法郎（约22.22亿美元），增长放缓主要因为生物类似药和Enhertu的竞争（图5）[3]。
Kadcyla在包括美国和欧盟在内的100多个国家/地区被批准用于单独或联合治疗既往接受过Herceptin（赫赛汀）和紫杉烷类化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
Kadcyla还在美国和欧盟获批用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助（术后）治疗，是早期HER2 + BC的标准疗法（SOC）。
Kadcyla治疗HER2+早期乳腺癌中的3期KATHERINE试验的7年OS数据显示积极结果：Kadcyla在早期乳腺癌中实现了OS改善（HR=0.66），与Herceptin相比，治疗7年后绝对OS获益为4.7%，全球治疗了超8万患者长期数据显示，与Herceptin相比，无浸润性肿瘤复发生存率（IDFS）持续获益（HR=0.54），7年时IDFS绝对获益为13.7%（图6）[4]。
图6. KATHERINE试验结果
Adcetris是由Seagen（后被辉瑞收购）原研的一款靶向CD30的ADC产品，2009年武田制药与Seagen达成协议获得Adcetris除美国和加拿大以外国家的商业化权益。
CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一，可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡，于1982年在用于霍奇金淋巴瘤（HL）细胞系的单克隆抗体（mAb）中被发现，曾被认为是疾病治疗的理想靶点。
Adcetris是Seagen通过二肽连接子将细胞毒性药物微管蛋白抑制剂MMAE和CD30单抗brentuximab偶联而得，相继于2011年8月和2020年5月被FDA和NMPA批准上市，用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。
Adcetris在2021年被欧盟批准作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，成为全球第一个用于一线治疗的ADC。
Adcetris自上市以来销售额稳步上升，2019年，Adcetris美国和加拿大市场销售额达到6.28亿美元，其他市场销售额达527亿日元，2022年销售额达到14.69亿美元，2023年销售额进一步增加至16.5亿美元[5]。
Trodelvy最初是由Immunomedics公司开发的靶向Trop-2的ADC，通过可水解的连接子将Trop-2单抗sacituzumab与DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38偶联而得。2020年9月，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，将Trodelvy收入囊中。
Trodelvy于2020年4月被FDA加速批准上市，一年后被FDA完全批准用于二线或以上治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，成为FDA批准的首个治疗三阴乳腺癌的ADC药物。
随后Trodelvy又获批了用于治疗尿路上皮癌和HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌适应症。
随着新适应症的获批，Trodelvy销售额逐年上升，上市的首个完整年度业绩为3.8亿美元，2022年全球销售额为6.81亿美元，2023年Trodelvy销售额首次突破十亿美元大关，同比增长56%至 10.63 亿美元，跻身重磅炸弹行列（图7）[6]。
Trodelvy的用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的TROPiCS-02试验取得了总生存期（OS）、PFS双重获益，成为首个能为既往接受过内分泌治疗、并至少接受过两种化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者带来总生存期获益的靶向Trop-2的ADC药物[7]。
除此之外，Trodelvy在临床上也开展了多项试验，如ASCENT-03、ASCENT-04、ASCENT-05和EVOKE-01等试验，探索新的适应症以及一线疗法。
Padcev（维恩妥尤单抗）是由Seagen提供ADC链接子技术，以及安斯泰来提供靶点鉴定来联合开发的首款获批的靶向Nectin-4的ADC药物，于2019年12月首次被FDA加速批准，随后2021年7月被FDA完全批准，用于治疗尿路上皮癌。
2023年3月，Padcev的生物制品上市许可申请（BLA）获得CDE受理，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。
除了单用之外，Padcev还与K药进行了联用的临床研究，2023年10月，Padcev与K药联用治疗既往未经治疗的la/mUC患者的3期KEYNOTE-A39试验取得积极结果：与化疗相比，Padcev与K药联用显著改善了OS和PFS，中位OS分别为31.5个月和16.1个月，中位OS改善超过15个月，使死亡风险降低了53%，中位PFS分别为12.5个月和6.3个月，将疾病进展或死亡风险降低了55%[8]。
基于此，2023年12月15日，安斯泰来和辉瑞宣布FDA批准Padcev与K药联合治疗局部la/mUC成人患者。该联合疗法是首个获准替代含铂化疗的疗法，而含铂化疗是目前治疗la/mUC的一线标准疗法。
Padcev自2021年被FDA完全批准之后快速打开了市场，2022年全球销售额已达7.54亿美元，2023年销售额达到10.3亿美元。
Polivy（维泊妥珠单抗）是由罗氏研发的全球首款获批靶向CD79b的ADC药物，通过可裂解型连接子将细胞毒素单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和CD79单抗Polatuzumab偶联而得，相继于2019年6月和2023年1月在美国和中国获批上市，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
2023年4月份，FDA批准Polivy联合R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）一线治疗DLBCL患者，该联合方法是近20年来获FDA批准一线治疗 DLBCL的首款新疗法。
此次获批基于POLARIX试验，研究结果显示，与标准治疗R-CHOP相比，Polivy组合将疾病进展、复发或死亡的风险降低了27%，具有相当的安全性[3]。
得益于该一线疗法的获批，2023年Polivy销售额同比增长108%至8.37亿瑞士法郎（9.46亿美元）（图8）。
图8. Polivy销售额
撰稿人 | 药渡
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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