【汇总】药品GMP现场检查常见问题
为规范“两品一械”企业生产经营行为，保障“两品一械”质量安全，促进生物医药产业高质量发展，海南省药品查验中心对检查过程中发现的常见问题进行梳理，经对所发现问题进行梳理、分类，企业在机构与人员、质量管理和质量检验、保证药品质量的规章制度等等方面存在的常见问题汇总如下：
为规范“两品一械”企业生产经营行为，保障“两品一械”质量安全，促进生物医药产业高质量发展，海南省药品查验中心对检查过程中发现的常见问题进行梳理，经对所发现问题进行梳理、分类，企业在机构与人员、质量管理和质量检验、保证药品质量的规章制度等等方面存在的常见问题汇总如下：
1.人员培训不到位。如持有人对新出台的法律法规及指导原则等不熟悉，未能及时组织对新出台的法律法规及指导原则等进行培训。
2.部分关键岗位人员能力不足。如生产负责人、质量负责人的业务能力和经验缺乏，不能对受托方的生产和质量管理进行有效监督，不能确保产品质量安全主体责任的有效落实。
3.内设机构及职能不清晰。如未建立药物警戒监测机构，不能对产品全生命周期实施有效管理。
4.签订的委托加工合同、委托生产质量协议内容不完整。如委托生产的包装规格，包材设计、修订、原辅包留样及成品发运未详细约定由哪一方负责；持有人制定的《MAH委托生产标准管理规程》规定“本管理规程可作为合同附件，双方需共同遵守”，现场提供的两份《委托加工合同》未见该规程附件。
5.无相关文件明确规定对受托方生产关键工艺参数的符合性及生产过程的合规性进行指导监督。如对空调净化系统、水系统等日常监控及定期监测数据、每批次产品全检、留样取样的代表性、取样数量等的监督审核均未进行规定。
6.受托方未对受托生产品种的检验方法进行确认。如某胶囊成品检验操作规程中规定了铬项目进行检验，但未进行铬分析项目检验方法确认。
7.受托生产品种的稳定性考察方案内容不完整。如《某胶囊稳定性考察方案》与《某片稳定性考察方案》均未对微生物限度等关键质量指标进行考察。
8.持有人对受托方质量管理体系的审核把关不严。如受托方未制定委托产品的中间产品质量标准；未按《受托药品生产风险标准管理规程》规定，制定风险管理计划，形成报告并提交持有人；受托方提供的部分批记录内容不完整或不规范，持有人均未能有效审核出来。
10.持有人未制订委托产品的空白批生产记录模板，作为持有人的技术文件记录，现场检查的批生产记录为受托方制订。
11.《药品追溯管理规程》未明确持有人和受托方之间如何传递赋码信息的管理要求。
12.未建立共线产品风险评估相关管理规程及产品风险管理计划。如持有人未建立共线产品风险评估相关管理规程，未按其《药品上市后评价及风险管理规程》规定，制定委托产品的风险管理计划。
13.持有人建立的风险管理制度不完整，未能提供药品安全事件处置方案。
14.持有人建立了以设立专项资金账户形式体现药品侵权赔偿能力的制度文件，但现场未能提供商业保险或商业担保方面内容等问题。
15.《委托生产管理规程》仅规定对受托方进行委托生产前审核，未详细规定定期审核的要
（1）未制定配制罐更换消毒剂过程的清洗方法和程序。
（2）未依据新出台的《药品上市后变更管理办法（试行）》《已上市化学药品和生物制品临床变更指导原则》及时修订变更管理制度文件。
（3）未根据注册或再注册处方工艺制定产品工艺规程。
（4）未根据最新获批补充批件（如有效期延长、一致性评价等），及时修订工艺规程等相关文件。
（1）产品质量标准文件依据未涵盖现行版标准，如《中国药典(2020年版)》。
（2）产品检验标准操作规程内容不全，缺少溶液澄清度与颜色、干燥失重检查项目的部分内容，未细化引湿性检验的具体操作方法及判断标准，部分检查项目（如pH值）未规定测试样品份数。
（3）企业拟开展标准提高工作，在产品检验中增加了部分项目，但新增项目未进行方法验证工作，且现行产品质量标准与检验操作规程未规定新增检验项目。
（4）提取罐清洗操作规程中对提取罐清洗的冲洗量或冲洗时间未量化，清洗后的验收标准中缺少目视检查设备表面的内容。
（5）产品工艺规程文件部分工序内容不完整、不具可操作性。如某注射液配液过程未标明加入的注射用水具体数量；某贴膏剂工艺规程未规定原辅料称量顺序，未规定关键生产工序（如涂布裁断工序）的生产时限；某口服固体制剂未规定中间产品储存条件，未规定制粒过程的搅拌转速、切刀转速，总混过程的转速或运行频率，未规定压片过程的预压力、主压力、充填高度等关键工序的关键参数。
（1）纯化水与注射用水系统运行记录，仅记录纯化水与注射用水的监测数据，未记录系统运行状态。
（2）中药材养护记录未记录养护温湿度、养护方式等关键内容。
（3）在线环境监控记录中存在超标报警数据，未记录超标数据的原因分析与采取的纠偏措施。
（4）部分物料进行多次称量，但称量记录只记录物料总量，未记录每次称量数量。
（5）物料放行审核单只记录厂家批号，无法区分同一厂家同一批号物料在不同的时间段购进放行的信息。
（1）某批次产品已放行并上市销售，但该批次生产记录未经车间主任及生产负责人审核签字。
（2）某贴膏剂批生产记录中未记录物料的称量、浸渍工艺与涂胶速度。
（3）某注射剂批生产记录的配液工序未记录加入原料药的搅拌时间，未记录药液升温的起止时间，未记录搅拌溶解的情况及观察结果。
（1）某口服固体制剂的微生物限度检查项下未记录样品称量数据，也未记录使用的天平型号及仪器编号，未记录阳性对照与阴性对照的培养结果。
（3）部分检验项目记录的操作步骤与现行检验操作规程的规定不相符，如
①不溶性微粒检查项下检品数量规定需至少取4支，实际记录为3支；
②结晶性检查项规定需用偏光显微镜，实际记录为日光灯下目视检查。
（5）固体制剂车间称量间、压片间等产尘间无防止粉尘扩散的除尘设施。
（1）部分厂房与设施出现损坏、生锈等情况，未及时维修。
（2）洁净区对非洁净区、不同级别的洁净区压差不符合规定。
（3）固体制剂车间洁净区地面出现破损，表面不平整光滑、存在裂缝。
（4）固体制剂车间的墙面、送风口破损、开裂、生锈，未及时维修。
（5）生产车间无防蚊虫措施，未定期清理蚊虫尸体并做好记录。
（2）设备使用过程操作人员未及时填写设备使用日志，未对设备使用、清洁、维护和维修情况进行及时记录。
（3）生产区内放置的闲置设备在搬离出前无醒目的状态标识。
（4）对生产设备需拆洗的关键部件未制定具体且完整的清洁方法。
（5）部分生产仪器（如电子天平和电子台秤）未制定使用操作规程。
（6）部分生产和检验设备无设备状态标识或清洁状态。
（7）小容量注射剂（非终端灭菌）生产前的设备清洁、灭菌情况确认不到位。
（8）真空干燥箱已清洁（已挂已清洁标识），现场查看箱内仍有残留水。
（9）生产使用的流化床干燥机布袋按品种专用存放，但未对布袋标识进行区分。
（1）设备的安装不便于生产操作或未按预定用途配备相应的设备。
（2）设备不能满足生产工艺要求，生产过程中出现漏液、漏粉，对产品质量可能造成影响。
（3）B级洁净区分装机玻璃门生产时未能正常闭合，影响无菌环境保障效果。
（5）对照品称量比较小（如称量2mg）的情况下，化验室选用的电子天平（十万分之一）不能满足其称量的精度要求。
5.部分设备、仪器未按规定校准，或校准不规范。如：
（1）设备、仪器校准的量程范围未涵盖实际生产和检验的使用范围。
（3）洁净区不同区域之间的压差表有校准合格标示，但在无压差情况下压差表未归零。
（4）药典筛网校准不规范，缺少筛网网孔径最大偏差和平均丝径两个项目的校准。
1.未按照批准的工艺规程和操作规程组织生产。如：
（1）中药浸膏提取生产时，所使用的乙醇未严格按照申报核准要求的浓度投料；
（2）产品出膏温度与工艺规程规定不一致，干膏混合粉干燥时间与工艺规程规定不一致；
（4）药液配制系统使用操作规程中规定CIP在线清洗参数“吹扫时间3分钟”，现场检查控制面板中实际设置为2分钟；
（5）文件规定称量顺序为先辅料后原料，但生产时称量顺序为先原料后辅料。
2.生产期间使用的物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备等未贴签标识。如：
（2）生产车间气锁间放置有锦纶筛、计量器具、初效过滤器等物品，无明显状态标识（无法获知是待领用或待退库物品）；
（1）生产过程中洁净区暂存物料未盖好桶盖或未脱外包且袋口敞开；
5.生产期间物料与产品标识不清晰，易产生差错、混淆。如：
（2）消毒用95%乙醇使用原厂标识为丙二醇的物料桶，未去除原标签，而丙二醇为生产另一种产品的辅料，存在混淆的风险。
6.生产过程中缺少必要的环境监测。
如生产过程中未对青霉素口服车间分装工序进行温湿度监控，也未进行评估。
（1）新增药用铝箔供应商，未描述变更后内包材尺寸、执行质量标准等情况，未对变更前后铝箔的质量特性进行对比；
（2）辅料由粉碎过40目筛变更为直接过40目振荡筛，未描述辅料的粒度控制情况，未对变更前后进行质量对比；
（3）产品生产批量变更，企业计划进行3批产品稳定性考察，实际仅进行1批产品稳定性考察，未见变更评估。
（1）原料药未完成检验即投入产品生产使用，未及时启动偏差处理评估；
（2）产品收率超出工艺规程规定范围，未及时启动偏差调查；
（3）OOS调查结论为“非实验室原因，转生产过程偏差调查”，实际未再深入调查并处理；
（6）发生断电或设备故障导致生产和检验过程中断，未及时启动偏差处理。
（2）生产实际使用的原辅料登记号与原申报资料中的登记号不一致，原辅料供应商档案未及时更新确认；
（3）部分供应商档案不完整，缺少资质证照、质量协议等。
4.检测人员能力不足，不能保障质量控制体系的有效运行。如：
（1）检测人员未充分掌握片重计算方法，重量差异结果不符合规定却判定合格；
（2）比旋度测试结果超出标准范围，检测人员未及时发现并启动OOS调查；
（3）纯化水和注射用水微生物限度检测未及时记录结果，但检测样品已销毁；
（1）山梨醇检验记录有关物质检测图谱中无分离度、理论塔板数、拖尾因子、信噪比等信息，也无数据存储路径；
（2）澄清度与颜色项下缺少与浊度标准液比较的操作过程；
（3）原料药已完成无菌检查，但现场未能提供相关检验记录。
6.检验方法未进行确认。
如未对变更后的原料药检验方法进行确认；未对中间产品的检验方法进行验证或确认等。
（1）产品长期稳定性考察中有关物质出现多个结果异常，企业未对异常趋势进行调查分析；
（2）有关物质项下定位溶液出现两个未知色谱峰，未对异常情况进行分析。
（2）胶塞质量标准中缺少“密封性”检查，无风险评估；
（3）企业规定A级层流微生物动态监测除了3个点全程监测外，其他监测点轮流监测，缺少相应的风险评估。
9.纠正预防措施与风险级别不匹配。
如：无菌原料取样后未按要求对原料桶轧盖密封，企业将此评估为高风险，但采用灭菌胶带沿内盖外沿粘贴一圈的纠正措施，存在原料桶密封不严导致无菌原料被污染的风险，企业采取的纠正预防措施与风险级别不匹配。
1. 培养基模拟分装工艺验证方案不能够准确反映实际生产的污染风险。如：
（1）无菌培养基模拟分装验证方案中，干扰活动设计未能基于生产实际操作，未考虑冻干机出箱倒瓶的干扰动作，未体现干扰动作的时长和采样时间点等内容；
（2）未将无菌包装容器完整性挑战测试样品进行培养；
（3）促生长试验样品选择未考虑不同冻干机出箱的产品；
（4）某复方注射剂物料混合时混合机内会加入不锈钢笼，培养基模拟时未模拟该操作；
（5）某产品分装时需要惰性气体保护，但无菌工艺模拟验证中缺少是否需要厌氧条件下培养的风险评估；
2. 无菌药品关键要素的确认或验证范围和程度未经过风险评估来确定。如：
（1）某注射液工艺规程中规定“药液从配制到除菌过滤结束时间不得超过16小时”，但该注射液除菌过滤验证报告显示验证时间为12小时，验证时间未涵盖规程规定的时间点；
（3）注射液用溴化丁基涂层胶塞内控质量标准中缺少“自密封性”检查项目，未见相关风险评估资料。
3. 无菌药品高风险操作区的生产环境监控未覆盖关键操作的全过程。如：
（1）分装岗位A级区在进行装配操作，该区域的在线粒子监控点显示装配操作时间段的数据全部超过悬浮粒子的动态测试标准要求，企业未启动偏差调查；
（2）产品冻干出箱过程中，A级区生产操作人员未及时开启在线粒子监测系统；
（3）《悬浮粒子在线环境监控系统报警登记记录》记录了某注射剂生产当天的报警时间、报警位置及超标数据，但未记录报警的原因。
4. 无菌药品关键岗位操作人员的生产操作不能最大限度降低污染的风险。如：
（1）无菌分装过程个别操作人员未按要求定时进行手部消毒；
（2）操作人员直接从小转盘处取镊子经过B级区拿到A级区出瓶大转盘轨道处夹倒瓶；
（3）操作人员直接取B级区测装量用的镊子扶A级区压塞附近轨道的倒瓶；
（4）分装区、压塞区和压塞后轨道处的无菌隔离手套均暴露在隔离器外面；
（6）动态生产过程中，冻干出箱（B+A）和轧盖（C+A）岗位人员反复打开隔离器操作门，探身暴露于A级层流下去处置倒瓶。
5. 无菌原料取样操作不规范，存在被污染的风险。
如：无菌原料取样后，原料桶使用灭菌胶带沿内盖外沿粘贴一圈密封，未按要求对原料桶轧盖密封，存在原料桶密封不严导致无菌原料被污染的风险。
（2）物料换用PVC袋包装后，PVC袋外无标签标识；
（5）微丸工序所使用的物料仅标注物料名称，未标注其它信息内容；
（1）物料货位卡上未记录取样物料的发放时间和发放数量或物料货位卡记录与库存数量不符；
（3）成品、中间产品、待包装产品未按照储存条件存放或未对存放区域环境温湿度进行监控；
（5）药品贮藏条件为不超过25℃密封保存，企业使用厢式货车方式运输该产品，但未对该运输方式进行评估；
3.特殊管理的物料和产品管理不符合国家相关规定。如：
（1）实验室消毒液存放间储存有95%酒精，但房间无通风口，不符合危险品存储要求；
（2）实验室的硫酸和丙酮等易制毒化学品未按易制毒化学品管理规定进行管理；
（3）特药药材留样及其标本均未按照特殊药品管理存放。
（2）不合格中间产品的处理未填写不合格品处理记录。
5.建立的物料和产品操作规程未能确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运。如：
（1）物料发放管理规程对于不同车间共用物料的发放未作明确规定；
（2）物料管理规程对暂存于车间粗品的领退料程序未作明确规定。
撰稿人 | GMP识解
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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