注射液过量灌装研究

其华 2024-01-11

CDE在2023年9月28日发布了《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》（征求意见稿），该征求意见稿主要参考了FDA《Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）》起草，其中，关于注射液的装量范围制定，是这么进行描述的：

化学仿制药注射液的浓度应与参比制剂标示浓度保持一致。为保证每支（瓶）产品均能转移并使用标示的给药剂量，可参考中国药典适当增加灌装量。

申请人可按下式计算灌装量范围：

灌装量下限=标示装量+过量体积（ml）

灌装量上限=标示装量×合理论证的系数+过量体积（ml）

申请人在确定灌装量上限时，应对系数进行合理论证，可能的考虑因素包括但不限于灌装精度、包材、产品特点等。

注：一般而言，可参照中国药典增加灌装量，如不符合，应进行可转移体积等研究，确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量。

在临床使用时，为了弥补注射液抽取造成的损失量，注射剂均需要进行过量灌装，故参比制剂原则上均存在过量灌装情况。我们通过研究确认参比制剂的过量灌装情况，可以确定仿制药的过量灌装范围。

下文从小容量注射液方面阐述如何制定过量灌装的范围和具体实例。

一、依据

方法1：根据ChP 2020版四部通则注射剂项下装量检查法，供试品标示装量不大于2ml者，取供试品5支（瓶）。开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后缓慢连续地注入经标化的量入式量筒内（量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%，不排尽针头中的液体），在室温下检视。每支（瓶）的装量不得少于其标示量。

方法2：依据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，需对参比制剂的过量分装情况进行充分研究，采用将供试品全量转移至容量瓶定容的方法，测定整瓶药液的含量。

二、装量测定过程

结合上述方法1和方法2，可确定参比制剂过量灌装体积，从而制定装量范围。以小容量2ml安瓿瓶装注射液为例，具体测定方案如下：

操作1：取供试品5支（瓶），每瓶称重M，开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后然后缓慢连续地注入经标化的量入式量筒内（量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%，不排尽针头中的液体），在室温下检视，记录每支（瓶）装量，每支（瓶）的装量均不得少于其标示量，取平均值计算可提取装量。

每支（瓶）空西林瓶和胶塞（配套）洗净后烘干并称重M0。平行操作5支（瓶）。

操作2：操作1完成后，将量筒内的药液转移至提前准备好的10ml量瓶（或其他规格）中（10ml空容量瓶称重（g）Ma，转移10ml药液后的容量瓶称重（g）Mb），根据下面的公式计算每瓶药液的体积。

药液密度 ρ=（Mb-Ma）/10×103mg/ml

整瓶药液体积 V=（M-M0）/ρ

根据5支（瓶）参比制剂的M和M0，分别计算其装量，计算平均值。

操作3：按照质量标准中含量测定的方法测定参比制剂的含量，获得含量值。依照方法2操作，另取5支（瓶）参比制剂，分别全量转移（多次润洗至完全转移）至容量瓶，依照含量测定的方法处理，检测，获得整瓶药液的含量，取平均值。根据下面的公式计算整瓶装量。

整瓶装量（ml）=整瓶含量/含量/理论装量（2ml）

结果判定：整瓶药液体积（操作2）应与整瓶装量（操作3）相当，结合两者的体积，即可判定参比制剂过量灌装的体积。

三、总结

过量体积可参照中国药典增加灌装量，如不符合，应进行可转移体积等研究与参比制剂一致，均需确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量。

灌装量下限=标示装量+过量体积（ml）

灌装量上限=标示装量×合理论证的系数+过量体积（ml）