结合PIC／S GMP无菌药品附录修订探讨国内无菌药品生产现场检查策略

王丹、杨敬鹏 2023-12-06

国际药品检查合作组织（Pharmaceutical Inspection Co⁃operation Scheme，PIC／S）成立于1995年，是1970年《药品检验公约》的延伸机构［1］。该组织由多个国家和地区的药品检查机构组成，是国际药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）领域权威的组织机构，截至2023年6月，该组织共有56个正式成员机构［2］。PIC／S加入程序通常为预申请和正式加入申请两个阶段，预申请自愿进行，有助于申请机构在正式申请前更好地理解PIC／S相关要求，对照自身情况开展差距分析和完善工作。预申请审查期限为2年，主要基于申请机构提交的调查表、相关证明材料、审计清单等文件评估［3］。在PIC／S完成申请机构药品检查体系与PIC／S要求的差距评估后，申请机构可向PIC／S提出正式加入申请，该申请进程最长时限为6年［4］。

为促进我国药品监管事业高质量发展，中国已于2017 年加入国际人用药品注册技术协调会（International Conference on Harmonization，ICH）^［5］，2021年9月，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）启动了PIC／S 预加入申请工作^［6］，至2023年9月通过2年的预申请审查期，NMPA将进入正式申请阶段。

作为申请加入PIC／S的评估要素，GMP法规标准和实施水平是重要的评估指标。我国现行的药品GMP规范在2011年颁布时，与国际主要监管机构（国际药品检查合作组织、美国食品药品监督管理局、欧盟委员会等）颁布GMP规范在很多内容和管理要求上均比较接近，但PIC／S于2023年6月在其官网上正式更新了GMP和相关附录^［7］，法规标准实施水平还是呈现出差异。其中PIC／S无菌药品附录1与WHO、欧盟无菌药品附录为联合发布，该附录从征求意见稿至最终定稿版本均受到业界广泛关注和讨论，因为新修订的附录1不论章节结构、语言表述，还是管理理念、技术要求方面，均大量改动，全面提升了无菌药品生产监管的要求。

在与国际主要监管机构不断接轨的过程中，分析研究目前国内GMP无菌药品附录与新修订PIC／S GMP附录1的差异，将有助于检查员充分理解无菌药品领域新的法规要求和技术要求，进一步探索完善无菌药品检查工作。

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PIC／S与国内现行GMP无菌药品附录的主要差异分析

对PIC／S 新修订GMP 附录1“无菌药品生产”（简称PIC／S 附录1）与国内现行GMP 无菌药品附录^［8］进行对比分析，主要差异对比统计见表1。通过对比分析发现，PIC／S新修订的GMP无菌药品与国内现行GMP附录之间，在总体结构、条款数量、管理理念、新技术要求等方面均存在较大变化。其中业界关注度较高或对国内未来无菌药品生产与检查可能产生较大影响的主要差异具体如下。

表1 PIC／S附录1与国内现行GMP无菌药品附录差异分析

1.1 PIC／S 附录1 更强调基于风险的系统化管理理念和原则

与上一版无菌药品附录主要侧重于具体实践指导不同，此次PIC／S附录1在第二章“原则”和新增章节“质量管理体系”中，对于无菌药品生产过程强调了系统化管理的理念，要求围绕微生物、微粒和内毒素／热原3大污染风险因素，按照质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）的原则进行工艺设计，对设备、设施和生产活动进行管理，目的是构建前瞻性的方法来有效识别、科学评估和管控潜在质量风险。PIC／S附录1将QRM 原则贯穿至药品生产全过程，强调应基于QRM对设施、设备和工艺适当设计，贯彻执行良好设计的规程，并持续监控执行情况，持续完善改进。

同时，此次PIC／S附录1还提出1个新的概念“污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）”，即针对微生物、内毒素／热原和微粒的一系列有计划的控制措施，源于现有产品和工艺的理解并确保工艺性能和产品质量。该概念更早源于2014年8月医药保健科学学会（Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society，PHSS）发布的《无菌药品生产控制策略白皮书》（Control Strategy White Paper⁃In manufacturing of Sterile Pharmaceutical／Drug Products）^［9］。白皮书阐述了无菌药品生产、质量和污染控制策略相关要求。2017年欧盟修订的附录1征求意见稿中首次在GMP附录中提出了CCS的概念，2022年PIC／S与欧盟联合发布的GMP附录1更在全文提到CCS共30次，将CCS的要求贯穿至了药品生产全过程，明确CCS应考虑污染控制的所有方面，包括但不限于工厂和工艺设计、厂房和设备、人员、公用设施、工艺风险管理、灭菌工艺验证等要素，确保CCS持续实施，并定期回顾和更新CCS。

1.2 PIC／S附录1关于厂房、设施设备等硬件要求进一步提升，倡导无菌药品的厂房尽应可能实现无菌生产核心区（A、B 级区域）人流和物流进出单向流移动，特别是人员进出洁净区应设计专门的更衣通道和退更通道

对于国内很多现有老厂房来说，如果实现人员进出完全分开，可能均会涉及不同程度的厂房硬件改造，而硬件改造建设也需要企业投入较大资金和时间成本，因此需要提前关注及规划。部分老厂房因空间受限，厂房改造难度加大。对于确实无法实现硬件改造的，新修订附录1也提出要求：应考虑按规程进行，利用时间分隔，实行分时移动（人员／物料）。但当CCS显示污染风险较高时，进入和离开生产区应各自使用单独的更衣室。

1.3 基于CCS 强调屏障技术对产品关键操作的保护，并首次提出首过空气（first air）的概念

过去PIC／S GMP附录或国内GMP无菌药品附录中，隔离操作技术仅是作为推荐性的新技术进行了一定介绍，但新修订PIC／S附录1在厂房章节中对隔离屏障系统的重要性进行了专门的强调，提出：无菌组件准备、产品制备和灌装的各种操作应在具备适当技术性和操作性隔离措施的洁净室和设施中进行，以防止混淆和污染。CCS中应考虑使用隔离器或限制性进入隔离系统（Restricted Access Barrier System，RA⁃BS），任何替代RABS 或隔离器的方法均应证明其合理性。同时，提出了first air的概念，即经高效过滤器过滤后的空气在到达暴露的产品及与产品接触面之前，未被其他物体阻断或污染的一种空气状态。要使关键区域气流处于first air的空气状态下，既需要基于CCS进行合理的设计，又需要科学的气流流型试验等验证来证明和监测其状态维持情况，对制药设备的结构设计与制药企业的验证工作均提出了更高要求。

1.4 基于QRM 和CCS，进一步明确环境清洁消毒的管理与环境监测位点、频率等风险评估的要求，并纳入CCS

新修订PIC／S附录1中对于消毒前的清洁程序、清洁剂的作用模式选择、消毒工艺验证等均提出了新要求；同时还明确应根据风险评估建立全面的环境监测计划，虽然国内现行GMP无菌药品附录参照ISO 14644⁃1^［10］等技术标准规定了环境监测的标准和部分操作要求，但风险评估是一项综合性体系化的工作，应基于工艺、产品、设备、常规监测数据、环境典型微生物和气流可视化研究等知识，以确定关键监测位置、监测方法和频率等。并且风险评估应定期回顾，以确认工厂环境监测计划的有效性。监测计划应在趋势分析和CCS中予以考虑，必要时根据评估结果及时更新。

1.5 加强灭菌工艺控制和灭菌后防污染的管理，对物料、设备、组件的灭菌工艺的验证与日常控制提出了更明确具体的操作要求

灭菌工艺的验证与管理是无菌药品生产的关键环节，也是CCS的重点关注环节。此次新修订PIC／S附录1中对于灭菌工艺验证提出了更具指导性的要求，包括所有灭菌工艺均应建立经验证的装载模式；应基于风险按预定的时间间隔审核及确认灭菌工艺的有效性；所有灭菌工艺均应确定建立常规运行参数（如物理参数和装载模式）并照此执行；应有适当的机制来发现不符合验证参数的灭菌循环等。另外，对于物料、设备、组件和辅助用品在密封包装中灭菌的，包装与灭菌工艺的适用性应经过确认，包装密封性应经过验证，同时对灭菌后转运方式等也提出了要求。

1.6 聚焦无菌药品的无菌保障和污染控制，对影响产品无菌性的关键环节提出了更高的要求

①明确对于进行液体除菌过滤的除菌级过滤器应进行灭菌后使用前完整性检测（pre⁃use post sterilisation integrity test，PUPSIT）的要求。国内GMP 无菌药品附录中，对于进行液体除菌过滤的除菌级过滤器均仅要求在使用后进行完整性检测。国家药品监督管理局药品审评中心2018年发布的《除菌过滤技术及应用指南》中规定：除菌过滤器使用前，应进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行^［11］。此次PIC／S新修订附录增加的过滤器灭菌后进行完整性测试的要求，可降低过滤器瑕疵掩盖（filter flaw masking）的风险，即对于灭菌过程导致过滤器出现轻微瑕疵，该瑕疵导致液体过滤过程的某一阶段微生物能够穿透过滤器污染产品，但因为该瑕疵较轻微，过滤过程中可能被液体中的微粒等堵塞，导致使用后的过滤器完整性检测无法检出该滤芯缺陷的风险。增加PUPSIT可降低该风险，但同时也会增加灭菌后过滤器的污染风险。这是在CCS中需要评估及考虑的。②明确扩宽了熔封产品应100%进行完整性检测的范围。2008版PIC／S GMP附录1或国内GMP附录1中，对于熔封产品应100%检测完整性的举例主要为玻璃安瓿或塑料安瓿，此次新修订PIC／S附录1明确扩宽了举例的范围，把很多使用熔封的新技术产品也纳入要求100%完整性检测的范畴，如吹灌封、成型⁃灌装⁃密封、小容量注射剂和大容量注射剂软袋。这一改变对于很多大容量注射剂生产企业均面临极大挑战^［12］，亟需寻求适当的检测方法和设备，相关的验证和日常管理也有更高的要求。

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新法规形势下无菌药品检查策略探讨

针对以上差异分析，建议在无菌药品现场检查中关注以下内容。

2.1 改变仅关注企业单点污染控制情况的检查方式，从流程化、体系化的角度全面评估企业质量管理体系和污染控制策略的实施情况

虽然GMP条款体系中首次提出CCS的要求是在欧盟GMP附录1 2017年的征求意见稿中，但不论是上一版PIC／S GMP附录1或国内现行的GMP 附录1，均包含许多控制污染、交叉污染的原则要求，关于质量管理体系和生产管理的要求也包含污染控制的理念和指导措施，与CCS相关的管理要素和控制要求其实在国内现有法规和企业的管理体系中均已涉及。虽然PIC／S GMP附录1目前并非我国需要强制执行的GMP法规，但在我国申请加入PIC／S过程中，法规方面的对标和更新是一项重要内容。为更好适应未来新法规形势下无菌检查工作，积极引导国内制药行业提前规划，有效提升无菌药品生产质量管理水平，学习实践PIC／S附录1体系化的管理理念和污染控制措施，对于我国现行法规框架下更好地加强无菌药品的污染控制际质量保证具有指导意义。因此药品生产检查员在实施无菌检查过程中，建议进一步从流程化、体系化角度去关注企业无菌药品污染控制情况。建议重点关注以下几方面：①企业是否基于产品的工艺流程、关键工艺控制点、厂房设施设备、环境监测、清洁消毒、物料转运、原辅料、包材、人员操作与培训等影响产品无菌性的要素和微生物日常监测情况对整个工厂的污染风险进行了系统化的梳理、识别和评估；②企业是否基于风险识别和评估的结果制定了相应的污染控制措施；③企业是否对污染控制措施的有效性进行了持续监测，并根据监测结果及时评估、更新污染控制措施，以确保企业的污染控制措施处于实时状态。

2.2 加强对无菌生产核心区域污染控制细节的关注，对人员、物料进出核心区域的流程进行充分验证及管理

国内现行GMP附录1对无菌药品生产核心区域的管理提出了一些原则性要求，如附录1第三十条规定，必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置；第五十九条规定，无菌生产所用包装材料、容器、设备和任何其他物品均应灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其他方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。因为原则性的要求总体比较简要，在检查过程中，建议检查员可参考国内外指南与技术法规进行实践及运用，对核心区污染控制的具体实施情况加强关注，如：①更衣流程设计的合理性，对于人员进出核心区未分开设置的应经过充分的风险评估并设置有效的分时移动控制规程；②无菌生产的包装材料、容器、工器具等进入洁净区的方式应经过验证，并根据验证结果输出清晰明确的操作规程指导日常灭菌过程，必要时应在规程和生产现场采取多角度的示意图规范物品摆放，以确保验证状态有效维持；③对于允许进入洁净区物品的转运及清洁消毒方式应经过验证和评估，确定适当的进入程序，建立关键区域允许进入物品清单，并经过质量部门审批。

2.3 关注气流流型试验的方案设计、操作执行和结果评估及应用，确保核心操作区气流保护的有效性

国内现行GMP无菌药品附录中关于气流流型试验仅有1条原则性的要求：应能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像），但具体如何开展气流流型试验国内目前尚无明确的技术指导文件。当前的检查实践中也发现，不论是无菌药品生产企业或检查员对气流流型试验的关注度均不高，企业的气流流型试验普遍仅是形式性地开展，但对于开展的科学性、全面性的设计与评估还不充分。在证明空调系统对无菌关键区域和操作的保护性上，气流流型试验数据必不可少；操作流程设计、监测位点选择、变更后关键区域空调运行情况确认等也需要气流流型试验数据支持。企业基于风险评估科学合理地开展的气流流型试验是制定污染控制措施的重要依据。因此建议检查员加强对气流流型试验的关注，如：①企业是否制定了科学合理、操作性强的气流试验方案，包括如测试位置、高度和范围的选择，烟雾发生装置的发烟量、喷出角度，气流流型视频资料的审核标准与存档管理要求等；②关注动态操作情况下，首过空气对操作面的保护情况，通过气流流型试验指导人员日常规范无菌操作。

2.4 加强环境清洁消毒管理，基于QRS 系统确定环境监测的位点、频率和方法，确保环境消毒和监测的有效性

对于无菌生产控制，洁净室的消毒是保证无菌生产环境的基础，环境监测是评价无菌保障系统运行情况的重要手段，有效的环境监测对指导无菌生产实施、及时发现偏差、评价产品质量均具有重要意义。建议检查员在现场检查时重点关注以下几点：①企业是否基于风险评估和验证建立了合理的消毒规程，并在消毒前进行充分的清洁以确保消毒的有效性；②环境监测策略的科学性、合理性，包括环境监测计划是否结合企业厂房设施设备情况、工艺操作流程和气流流型试验等因素综合评估确定实际生产过程中具有代表性的监测位点、频率和方法；③持续关注无菌监测执行的规范性。有的企业无菌监测数据非常完美，检查时却发现采样操作不规范，如人员手部取样前喷洒了消毒剂、表面取样接触时间不足、接触面积不够、培养基平皿制备厚度不足等。因此，建议检查员现场检查时，重点关注环境监测的取样时机、取样方法的代表性等。

2.5 关注灭菌工艺和污染控制措施设计的合理性和执行的有效性

灭菌工艺应定期验证及对无菌生产要采取充分的防污染措施是国内现行版GMP无菌附录已明确要求的，但在生产检查实践中很多企业在执行物料、设备、组件的灭菌工艺验证和日常控制方面还存在不足，如：①灭菌工艺验证中装载模式描述较为粗放，对于物料、组件等在灭菌柜内的放置方式、摆放位置等不明确，验证资料中没有清晰明确的放置示意图或说明，根据验证资料输出的灭菌操作规程、操作记录也无相应内容，导致无法确认日常灭菌操作与验证状态的一致性；②灭菌工艺验证中温度探头或生物指示剂放置的位置是否代表最差条件的评估不充分；③灭菌后器具的转移、组装等操作的流程设计不完善，存在二次污染风险。为了保障灭菌工艺和防污染措施的有效性，建议检查员在现场检查过程中重点关注：①企业是否针对待灭菌物品梳理了清单并明确相应的包装形式和装载方式，每种装载方式应有清晰的文件规定和充分的培训，操作记录应能明确追溯灭菌装载即相应参数；②企业应结合灭菌设备的结构、待灭菌物品的性质和包装形式、装载方式等合理设置验证探头、日常监测探头和生物指示剂的放置位置；③结合动态生产操作关注灭菌后物料、组件等转移、组装操作的规范性。

2.6 关注新技术引入后的风险评估和风险控制，确保新技术不会带来额外的风险

随着制药技术的发展，越来越多的新技术也逐步引入国内药品生产企业，技术革新能提升质量保证能力，但并不是使用了新技术就一劳永逸。如很多一次性生物反应器、一次性储液袋、一次性PUPSIT等一次性使用系统采用辐照方式灭菌，生产及储运过程中的内毒素控制需要列入CCS进行评估和考量，必要时也可考虑对购入的一次性使用系统开展内毒素抽检及监测；PUPSIT虽然降低了过滤器瑕疵掩盖的风险，但管路连接，系统装置通常更复杂，特别是改造设备引入重复使用的PUPSIT 系统后，企业均应充分评估新系统的风险，验证并建立合理的清洗、灭菌、使用程序，以满足CCS要求。另外，部分过去不要求100%进行包装完整性检测的熔封产品逐步提升完整性检测要求后，也必然会面临对新检测设备或技术的引入。建议检查员在检查过程中关注企业变更使用新技术时开展的风险评估是否充分识别了新技术的风险点，以及针对风险点采取的风险控制措施是否有效。

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小结

无菌药品属于药品中的高风险产品，对微生物、颗粒、热原／内毒素的管控是污染控制的核心问题。虽然我国现行2010版GMP无菌药品附录在管理原则上基本已经覆盖了无菌药品管理的要求，但随着制药行业发展和监管要求的提升，风险管理理念需不断深入，管理能力和措施需不断优化。通过研究PIC／SGMP无菌药品修订，结合我国无菌检查实施情况探讨无菌药品生产现场检查的关注策略，将有助于提升国内无菌药品现场检查的能力水平。

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