近日（11月1日），百济神州向美国专利审判和上诉委员会（PTAB）递交了PGR（美国专利无效的授权后审查程序）---PGR2024-00009，旨在对艾伯维的803专利（US 11672803）进行专利无效反击。

PGR是美国进行专利无效的渠道之一，属于行政途径的范畴（另外一种是司法途径--美国联邦地区法院的诉讼程序），需要在被授权专利公告日的9个月内提交申请。

百济提交PGR的抗诉主要是基于四个理由，分别是书面描述（written description），可实施性（enablement），新颖性（novelty），和创造性（non-obviousness）。

百济的涉诉专利为艾伯维今年6月13日才获得授权的名为US 11672803专利，也是同一天，艾伯维对百济发起了专利侵权指控。

涉诉专利是一个适应症专利，其描述了一种用于治疗慢性淋巴细胞淋巴瘤（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗方法。该专利的权利要求涵盖了在个体中治疗CLL或SLL的方法，包括以连续的每日方案向个体口服治疗有效量的BTK不可逆抑制剂，并给出了该不可逆BTK抑制剂的结构通式。

该专利侵权纠纷主要集中在BTK抑制剂的一种化学结构式。可以下图看到，803专利中对化合物通式中Z'部分并未显示出具体的化学构造，而是通过文字描述限定了其可能的范围。

根据艾伯维权利要求中对的Z′的定义，Z'是包含2-4个氮杂原子的任选取代的稠合杂环系统，其中任选取代的稠合杂环系统由包含至少一个氮杂原子的5元环稠合至包含至少一个氮杂原子的6元环组成。和其中Btk的不可逆抑制剂与布鲁顿氏酪氨酸激酶的Cys481形成共价键。

艾伯维对化合物结构通式中对 Z' 的定义仍非常宽泛，基本上能套住所有的不可逆BTK。

根据艾伯维权利主张，泽布替尼的结构通式落在该不可逆BTK抑制剂的结构通式内。加上泽布替尼已被获批用于治疗CLL/SLL，被艾伯维认为构成专利侵权。

对百济而言，泽布替尼的重要性不言而喻。目前百济3款自主研发并获批上市的药物，泽布替尼贡献的业绩能力远远超过替雷利珠单抗（百泽安）和帕米帕利（百汇泽）。2023年上半年，泽布替尼全球销售额达到36.12亿元，产品总营收占比54%。泽布替尼不仅是百济的第一大收入来源，同时也是拉动公司营收增长的关键。因此，本次专利诉讼对百济来说可谓不容有失。

王牌产品在美国市场遭遇专利诉讼，也使众多投资者产生担忧，一度引起了百济股市的动荡。

被诉消息公开后，6月16日凌晨，百济及时发表了回应，公告称公司研发是原创性的，将对所有此类专利侵权指控开展坚决的辩护。紧接着6月19日，百济发布公告，公司董事会宣布同意委任公司高级副总裁、总法律顾问Chan Lee为公司高级管理人员。

Chan Lee此前曾担任辉瑞疫苗、肿瘤学和消费者保健全球业务首席法律顾问，以及亚洲业务助理总法律顾问，并担任赛诺菲北美地区总法律顾问&专科护理全球事业部法务负责人，其国际药企法律事务服务经验丰富。委任自2023年6月15日起生效，人事调动足以体现百济对这次专利指控的重视程度。

2023年8月21日，百济向法院提交了相关答辩状，指出涉案专利“应被无效且不可强制执行”,并且泽布替尼在美的生产和商业化不侵犯“803专利”的权利要求，也不诱导他人侵犯“803专利”。

在进行美国专利无效挑战，PGR是挑战专利有效性的有力武器。相较于其他专利无效途径，PGR可使用的专利无效理由和证据类型都得到了较大的扩展。

其无效理由也不仅限于多方复审程序（另一种专利无效途径）中的新颖性、创造性，还包括实用性、主题适格性、可行性、确定性等，以及在先专利、公开出版物、使用公开等几乎所有无效证据来挑战专利有效性。

可实施性和书面描述（包括可行性和确定性）这两种抗辩理由对医药专利而言十分关键。由于药物开发有很高的不可预测性,医药领域的专利与其它可预测性更强领域的专利相比，通常需要披露更多的信息或者提供更多所请求发明的例证，来满足最后这两种抗辩相关的要求。这在百济PGR中的专利无效理由中也有体现。

百济在PGR中，重点攻击了803专利中的书面描述（written description）和可实施性（enablement），主质疑艾伯维的专利是否包含足够的信息来支持他们的权利要求。

在基于书面描述的挑战中，百济神州称803专利说明书中没有包括Z‘部分的定义和相关的结构式，此外803专利的权利要求包含了“billions”种化合物，而说明书中没有提供足够有代表性数量的实施例（blaze marks on the tree），以及这些化合物共有的结构特征(common structural features)和相关提示信息（blaze marks）。百济神州还强调了在专利说明中并没有关于泽布替尼和相似化合物的直接描述。

在基于可实施性的挑战中，百济神州仍强调权利要求包括数量巨大的化合物，进而称专利说明书中信息不充分，业内同行需要过度实验（undue experimentation）才能知道哪些化合物符合功能性（治疗)的要求。

目前该专利侵权案件仍在早期阶段，PTAB是否会对百济的诉讼请求进行立案以及立案后双方博弈过程和最终判决结果如何仍待持续关注。

PGR立案标准为：PTAB认定“至少有一个权利要求有过半的可能被无效”，否则不予受理）。

撰稿人 | 无言 生物制药小编

责任编辑 | 胡静

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