药品制剂生产过程信息化监管研究

曹明、冉薇、吴振生、王晓宇、贺卫萌、孙鹏 2023-09-26

药品制剂生产过程信息化监管是通过对药品制剂生产过程中原辅料和中间品的关键质量数据、关键工艺数据、检验数据等药品制剂全生命周期的数据进行采集和质量安全监控，对超标超限的数据进行预警，对关键变更和重大偏差进行跟踪，通过数据分析模型发现和预警药品生产过程中的质量安全风险，有效提高监管部门对药品生产过程监管的效率，维护药品生产质量安全。根据目前我国国情，药品制剂生产过程信息化监管进一步普及和发展还需要依赖于药品制剂生产企业信息化水平的提升，以及相关法律法规和标准的完善。本研究阐述了药品制剂生产过程信息化监管的意义，探讨了药品制剂生产过程信息化监管路径，总结了药品制剂生产过程信息化监管的局限性，以期为提升药品制剂生产过程信息化监管提供参考。

为提升药品质量，保障公众用药安全，我国近年相继出台一系列相关政策法规，要求药品制剂生产企业加强药品生产过程管理。《中华人民共和国药品管理法》规定，药品应当按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的生产工艺进行生产; 生产、检验记录应当完整准确，不得编造［1］。《中华人民共和国疫苗管理法》规定，疫苗上市许可持有人应当建立完整的生产质量管理体系，持续加强偏差管理，采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求［2］。

随着大数据、物联网技术在药品制剂生产企业的广泛应用，药品制剂生产企业在生产过程管理、检验过程管理、人员管理、仓储管理等环节数字化程度不断提升，影响药品质量的关键生产过程数据逐步由纸质记录向电子化记录方式转变。当前，药品生产企业数字化转型升级，为药品制剂生产过程监管提供了新的思路和方式。监管部门可以通过信息化手段，提升监管数字化和智慧化水平，提高监管效能。本研究阐述了药品制剂生产过程信息化监管的意义，探讨了药品制剂生产过程信息化监管路径，总结了药品制剂生产过程信息化监管的局限性，并提取建议，以期为提升药品制剂生产过程信息化监管提供参考。

Part

药品制剂生产过程信息化监管的意义

数据是药品质量管理体系的基础，是保证药品质量的基础［3］。药品制剂生产过程信息化监管通过采集药品制剂生产过程中的关键数据，并对数据进行分析处理，能够反映药品生产、储存、检验等各环节质量安全情况。药品制剂生产过程信息化监管可有效提升监管部门的监管效能，并辅助企业提高生产管理水平。

1.1

提升监管效能

1. 1. 1 为监管部门提供完整、准确的数据

依托大数据辅助监管的前提是数据真实、可靠。根据对现场检查常见问题的分析［4-6］，数据的采集、存储越多排除“人”的干扰，数据的真实性越高。在条件允许的情况下数据采集方式应为直接采集并记录人、机、料、法、环、测所涉及的相应生产、检测设备一手数据及相应的计算机系统内数据，减少人工上传记录的数据。数据存储、数据读取应根据GMP 相应规范进行设置，同时要有完善的日志记录; 数据的增减改删均应留痕，保证数据的可追溯性和影响数据人员的可追溯性。

1. 1. 2 依托大数据辅助监管

药品智慧监管的典型特征为全面互联感知、充分开放共享、高效协同运作、敏捷智能服务［7］。药品制剂生产过程信息化监管是药品智慧监管体系建设的重要组成部分，对生产中各环节人员、设备及相关系统的数据采集点均进行相应的标记，精准定位问题点，可7 × 24 h 数据采集与分析，可利用控制图、相关性分析、回归分析、风险模型等质量管理模型对风险企业、风险品种、风险环节进行鉴别和评估，优化监管目标，提升监管效能，将药品质量监管关口前移至药品出厂前，为监管部门提供事前识别问题、提前预警、提前管控的信息化手段; 同时可保障数据的准确性，为事中定位问题原因、事后回溯还原事件现场提供数据支持。

1.2

辅助提升企业生产管理水平

1. 2. 1 通过全生命周期数据管控产品质量

药品质量涉及药品设计、工艺开发、物料采购、生产环境设置、仪器设备配置、生产工序控制、检验测试等多个环节，取决于每个环节质量控制的落实和各环节之间的协调。药品制剂生产过程信息化监管能够促进企业自身信息化升级，促使企业通过信息化手段采集药品制剂生产全生命周期的数据，基于全生命周期数据分析，可确定不同环节、不同设备数据偏差对药品最终质量影响的权重，对影响质量的关键环节进行重点监控。强调全过程控制，可提前定位产品问题，提前预警，对产生严重偏差的环节点进行干预，而非单纯依赖最终的成品检验。企业可通过审核结果、数据分析、采取纠正和预防措施以及自检，持续改进企业自身质量管理体系。

1. 2. 2 优化企业内部管理

药品制剂生产过程信息化监管既是一种信息化管理模式，也是一套隐含在信息化中的管理流程。药品制剂生产过程信息化监管通过预先设定的数据标准采集数据并对全流程数据进行分析。预先设定的数据标准会充分考虑采集数据的完整、全面，避免企业相关记录的缺失，完善企业内部各环节的流程。同时系统将传统纸质文档电子化，易于保存、调阅。

药品制剂生产过程信息化监管在采集分析生产设备、生产环境、检测设备等“物”的同时，同样对“人”的行为数据进行采集和分析，可辅助生产企业人员规范合规生产。同时药品制剂生产过程信息化监管协助企业打通了制造执行系统(MES)、实验室信息管理系统(LIMS) 、数据采集与监控系统(SCADA)、企业资源计划(ERP) 、仓储管理系统(WMS) 等多部门多应用系统数据，形成了企业自身的数据资源池，为企业持续改进内部管理，提供更加全面的数据支撑。

Part

药品制剂生产过程信息化监管路径

2.1

识别药品制剂生产过程关键风险点

相关研究通过对近年现场检查数据进行分析发现，我国药品生产管理中的飞行检查发现的缺陷问题呈现多样性分布，缺陷项涉及质量控制与质量保证、物料与产品、生产管理、文件管理、质量管理以及机构与人员，总占比为74. 33%［8］。进一步对现场检查常见问题进行细化，结合监管实际需求和企业信息化现状，识别出药品制剂生产过程质量控制关键数据(见图1) 。依据质量控制关键数据，结合不同药品制剂生产工艺流程，确定需要通过信息化方式采集的数据项，并形成相关的数据采集标准，作为药品制剂生产过程信息化监管的数据基础。

2.2

构建药品制剂生产过程监管模型

根据已经确定的质量控制关键数据，构建药品制剂生产过程信息化监管模型。监管模型主要分为两种: 一是超限预警模型: 根据建立的关键质量属性和关键工艺参数标准，与企业信息系统中采集的物料、中间体和成品的关键质量属性记录及生产过程中的关键工艺参数进行对比，监测企业是否按照既定的工艺进行生产，当采集的数据超过预设的标准时，则进行预警; 二是超趋预警模型: 根据企业的历史生产数据，建立统计过程控制图，通过数理统计的方式，预测企业的生产趋势，当发生偏差时，及时进行预警，并要求企业及时介入，确保生产工艺过程持续稳定、可预测。

2.3

进行预警信息处理

当监管模型发生预警时，监管部门需及时介入，进行处理。根据预警所产生的后果严重程度，可对预警进行分级分类，通过与药品制剂生产企业签署电子合约的方式，根据预设的规则，自动将预警信息发送到监管部门的信息系统中。高风险预警信息包含此批次生产过程的全部详细数据，低风险预警信息仅包含预警概述及处置情况等。监管部门收到预警信息后，可采用调阅详细数据、远程检查、现场检查等多种方式进行处理。

因药品生产过程数据多为企业敏感信息，在数据传输和使用的过程中，要特别注意数据安全问题，可通过身份认证、加密传输、安全审计等方式来保证数据的机密性和完整性，避免被非授权使用。

Part

药品制剂生产过程信息化监管的局限性及建议

药品制剂生产过程信息化监管作为现场监管的延伸，可以大幅提升监管效能，但仍无法代替人工现场监管。药品制剂生产过程信息化监管目前存在的局限性主要包括以下几个方面。

3.1

药品制剂生产企业信息化水平整体不高，发展不均衡

药品制剂生产过程信息化监管依赖于企业自身的信息化程度，如果企业自身信息化系统不完善，数据无法从系统中直接获取，将极大影响生产过程信息化监管的可靠性，生产过程信息化监管对监管业务的辅助作用也将大打折扣。

建议加强政府对行业企业信息化的统一规划和引导。一方面，基于相关政策法规的要求，督促企业加强药品制剂生产过程信息化系统建设，对于疫苗等特殊品类药品生产企业，要求企业必须完成相应的信息系统建设，按规定实现生产、检验全过程信息化记录; 另一方面，监管部门加强统一规划，明确监管要求，明确企业生产过程信息化监管技术路径。

3.2

药品制剂生产企业数字化转型目前还存在一定的困难

信息化系统建设成本较高，MES、SCADA、LIMS系统部署上线磨合时间普遍在1 年左右，建设资金成本也较高。企业生产设备本身可能不具备数据采集条件，进行信息化改造，需要停产更换部分或整条生产线设备，导致成本增加。

生产过程信息化监管可根据本地药品生产企业情况，建议分批部署实施，优先选取信息化程度较高、资金实力较雄厚的企业纳入生产过程信息化监管试点，在试点过程中固化监管形式、技术路径、企业信息化系统实施步骤，探索最优产品及部署方案，降低企业成本和对企业生产的干扰。同时政府可对企业信息化升级进行相应的政策支持和资金补贴，增强企业意愿和主动性。

3.3

相关国家及行业标准建设亟待健全

目前药品制剂生产过程信息化监管的国家及行业标准缺失，缺少相关文件来指导监管部门开展工作和企业进行信息化改造。

建议国家及行业加强药品制剂生产过程信息化监管的法律法规和标准建设，明确数据项、软硬件标准、数据获取应用流程等相关要求，为企业开展相关工作提供依据，同时为相应的信息化产品研发提供支撑。

Part

结论

药品制剂生产过程信息化监管以生产企业数据记录电子化为基础，监管单位和生产企业数据互通为前提，实现药品生产过程自动化智能化监管，监管方式贴合国家药品监管相关法律法规对药品生产企业的管理要求，实现监管关口前移，问题精确定位，持续在线监测，提高监管效能。药品制剂生产过程信息化监管，首先应确定识别药品制剂生产过程中的关键风险点，对质量控制与质量保证、文件管理、设备管理等日常监管发现问题较集中的方面应重点关注，并开展数据采集、分析与监测; 对于预警信息要建立相应的警告及处置机制，在向监管部门传递预警信息的同时，应注意保护企业数据安全，防止给企业造成敏感信息外泄风险。同时，药品制剂生产过程信息化监管依托企业自身信息化转型升级; 企业通过对自身产品全生命周期数据的采集、分析，可提升自身产品质量，优化生产流程，提升企业管理信息化水平。

目前，药品制剂生产过程信息化监管还面临一些问题与挑战，包括企业生产数据信息化程度不高，企业信息化管理系统成本较高，相应的法律法规和行业规范体系不够健全等问题。政府应加强对企业的引导，优先选取具备一定信息化条件的企业作为试点，以渐进的方式逐步推进。国家及行业应加强药品生产过程信息化监管的法律法规和标准建设，为药品生产企业及相应软硬件开发企业提供依据。

参考文献

［1］中国政府网．中华人民共和国药品管理法［EB/OL］． (2019-08-26) ［2022-05-06］． http: / /www． gov． cn /xinwen /2019-08 /26 /content_5424780． htm．

［2］中国政府网．中华人民共和国疫苗管理法［EB/OL］． (2019-06-30) ［2022-05-06］． http: / /www． gov． cn /xinwen /2019-06 /30 /content_5404540． htm．

［3］颜若曦，曹轶．药品生产企业数据可靠性分析［J］．中国药物警戒， 2018， 15(1) : 20-23．

［4］赵余，陈丹镝，黄琴．基于GMP 飞行检查的制药企业生产管理缺陷分析［J］．现代预防医学， 2020， 47(6) : 1048-1051．

［5］董关木．疫苗生产企业GMP 现场检查中一些不足之处的商榷［J］．中国药事，2008， 22(11) : 1022-1030．

［6］陈玉龙，李婵，周军红． 2018—2019 上半年陕西省药品生产企业GMP2010 版药品认证检查情况分析［J］．中国医药工业杂志，2020，51(5) :651-657．

［7］陈锋．“十三五”时期推进食品药品智慧监管建设的思考［J］．中国医药导刊， 2017， 19(2) : 212-214．

［8］欧阳楠，薛志革．疫苗生产企业GMP 跟踪检查情况分析［J］．国际生物制品学杂志， 2018， 41(1) : 12-15．