百时美施贵宝创新分子胶在中国启动3期临床

药明康德 2023-09-19

中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，百时美施贵宝公司及旗下新基（Celgene）公司在中国启动了iberdomide胶囊的国际多中心3期临床研究，针对适应症为新诊断的多发性骨髓瘤。公开资料显示，iberdomide是一款靶向Ikaros/Aiolos（IKZF1/3）的蛋白降解疗法，也是一款基于度胺类分子进一步优化产生的分子胶类化合物。

截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台官网

多发性骨髓瘤（MM）是一种危及生命的血癌，它是由于骨髓中的浆细胞癌变影响正常血细胞的生成，导致血细胞指数下降、骨骼和肾脏损伤。多发性骨髓瘤的主要治疗方案包括化疗、免疫调节药物（IMiDs，如来那度胺）和/或蛋白酶体抑制剂（PIs，如硼替佐米）联合或不联合干细胞移植。尽管有可用的治疗方法，MM仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤，并且与显著的患者负担相关。

公开资料显示，百时美施贵宝公司的蛋白稳态（Protein Homeostasis）技术平台使用多种不同的方法来达到降解靶标蛋白的效果，其中包括被称为CELMoD的分子胶类化合物。它们通过与E3泛素连接酶Cereblon结合，改变其底物特异性，让它能够标记与癌症相关的蛋白，促使它们降解。其中，基于度胺类分子进一步优化产生的多款CELMoD已经进入临床开发阶段，包括本次在中国启动临床的iberdomide（CC-220）。

▲降解Ikaros/Aiolos蛋白的CELMoD作用机制（图片来源：参考资料[2]）

来那度胺和泊马度胺已经是治疗多发性骨髓瘤的常用免疫调节药物。研究人员发现，这两种度胺类分子抗癌的作用机制之一是与E3连接酶Cereblon结合，导致与癌症相关的蛋白的降解。基于这一机理进一步优化开发的CELMoD与Cereblon结合后，能够促进对IKZF1/3蛋白的降解，不但提高肿瘤“自杀”的活性，而且刺激效应免疫细胞的增殖。

根据百时美施贵宝官网，iberdomide目前有两项适应症已经进入3期临床试验阶段，分别针对多发性骨髓瘤（MM）的2L+治疗以及新诊断MM患者在接受自体干细胞移植后的维持治疗。在治疗接受过多种前期治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验中，iberdomide与其它多发性骨髓瘤标准治疗药物联用，已经表现出良好的抗癌活性。

本次百时美施贵宝公司在中国启动的即是一项在新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）受试者中比较自体干细胞移植（ASCT）后使用iberdomide维持治疗与来那度胺维持治疗的两阶段、随机、多中心、对照、开放性、3期研究。该研究的主要终点指标是无进展生存期，中国主要研究者为北京大学人民医院黄晓军教授。该研究拟在中国境内入组183人，在国际入组1216人。

针对多发性骨髓瘤，百时美施贵宝公司此前已经在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项1/2期临床研究结果，研究评估了iberdomide联合第二代蛋白酶体抑制剂carfilzomib及地塞米松，治疗新诊断的适合移植的MM患者的安全性和疗效。该研究第一阶段的主要目标是确定联合疗法的安全性，2期研究的主要目标是评估接受2-4个周期联合疗法、自体干细胞移植和6个周期iberdomide巩固治疗的患者的完全缓解（CR）和严格缓解（sCR）率。该研究初步结果显示，联合治疗方案较为安全，唯一报道的3级治疗相关不良反应（TEAEs）是中性粒细胞减少症。

撰稿人 | 药明康德

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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