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简述高活性产品无菌生产线的设计考量

2023-09-14

用于通过皮肤或其他外部边界组织机械引入身体的药物制剂被称为非肠道药物。这些药物绕过人体的天然防御系统，将活性药物成分（API）直接输送到血液或组织中。通常通过注射或静脉输注给药。注射剂的生产依赖于专门的工艺来维持产品的无菌性、稳定性、有效性和安全性，而某些原料药具有很强的效力，在灌装冻干生产线的初期设计时应对安全性和无菌保证能力应加以关注。

基于现行的法规，无菌制剂的核心生产区域须要考虑A级环境，其设施保护设计多基于隔离技术（Isolation Technology），包括RABS和隔离器Isolator。随着制药设备市场的发展，以及对法规解读的“潜在”导向性，隔离器在无菌制剂生产中的应用比例越来越大。而对于高活性药物产品的生产，高密闭性的隔离器在保证药物产品免受污染的同时，也对生产人员免受药物产品的污染提供更主动的保护。

除了隔离器的应用，随着一次性材料和工艺设施的发展成熟，从原料药的汇集和混合，到过滤，再到将产品分装入容器西林瓶，所有产品接触操作都可以考虑使用一次性用品。这种方法最大限度降低了对清洁设备的清洁验证要求，并同时可以降低操作员接触产品的风险。

其中很多高活性无菌注射剂的生产工艺还经过了冷冻干燥的环节。引入冻干设备后，生产线的布局形式就出现更多形式，基于冻干设备的装卸载形式可分为：

前进前出：冻干机的产品装载和卸载都位于同一侧的洁净间内。
前进后出：又俗称为“对穿”布局，冻干机的产品装载和卸载分别位于不同侧的洁净间内。

考虑到冻干固化的产品比液态产品更易于扩散，卸料路径上应考虑较高的物理密闭保护屏障，但如在确保压塞密封性的情况下，A级送风也能满足无菌保护需求。

事实上，高活性产品对操作人员的潜在安全隐患，不仅在于生产过程中，还会可能出现在生产线维护和意外情况发生时。因此，除去考虑制定规范的SOP和人员PPE（个人防具Personal Protective Equipment）的被动补充，设备更多的主动保护设计更应被关注。

灌装设备

一些灌装设备会采用真空作为某些操作的动力形式，比如胶塞的拿放，样品或剔废的处理。而真空意味着气流从生产区域向机械区域流动，有带出活性物质的潜在可能性，因此这些真空管线路径上应考虑一定的保护措施，如过滤器。

隔离器

处理高活性药物的隔离器通常会配有WIP功能，无论是用于清洗还是润湿，其目的在于打开隔离器对内部进行清场、维护前，降低药物暴露、接触污染人员的风险。

此外，由于隔离器在生产过程中有风循环利用，因此为了保证人员将来更换高效过滤器时，不受交叉污染，在进入HEPA前的回风路径上应加增过滤器，并且是袋进袋出形式（BIBO，Bag In Bag Out）。

冻干机

根据冻干机维护操作习惯，判断是否需要在开箱清洁前增加清洗或润湿。一些气流经过的部件在维修更换前应考虑被处理，避免人员有机会直接接触到高活性污染。

此外冻干机的一些排放点需要考虑恰当的连接位置，不仅限于正常的排放，比如真空和排水，同时还应关注意外情况所产生的排放，比如一些安全泄压点。

总之，高活性无菌注射剂的生产必须受到足够的保护，既不受周围环境的影响，以避免影响使用人员。生产者应寻找一种适合自身情况的生产线设计方案，既能实现法规要求的无菌生产工艺又能有效满足相关HSE要求。

撰稿人 | 拾西

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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