我国的Biotech可以说是雨后春笋,跌宕起伏。政策频出,行情多变,国内支付创新,看不到希望,出海,出海,成了大家的共识。去年下半年,今年上半年的几笔NMC收购合作中国Biotech的交易,点燃了国内上千家Biotech对国际市场的向往。
但是,眼下的全球制药工业到底是一副什么样子?
2023年3月,德勤(Deloitte)全球药物创新报告给大家浇了一头冷水。报告的两张图(图-2,图-3)给出了令业界寒碜的数据。
Deloitte收集了全球具有代表性的20家公司(图-1):
图-1
统计了2013-2022的20家公司的药物研发R&D投资收益(ROI, Return of Investment)图-2:
新冠疫情是突发事件,去掉新冠疫情影响后,实际R&D投资回报图-3:
去除新冠因素,2022年着20家公司的R&D投资回报(IRR, Internal Rate of Return)只有0.6%!
需要对这两张图做出解释的是,Deloitte只统计20家公司处于late-stage管线项目,也就是说,只计算进入Phase II之后的项目。在Deloitte的报告中,用IRR(IRR与ROI计算不同,大体可以互相替代)内部投资回报代替ROI整体投资回报。
之所以该报告引起业界关注,是该报告的结论是‘2013年-2022年,20家企业R&D投资回报一直下降。新冠疫情催化了投资和创新的一波高潮,但是,这个高潮太短。新冠疫情并没有从根本上改变研发投资收益递减定律(The Law of Diminishing Return)。
0.6%的投资回报,意味着制药工业R&D投资回报不但低于融资成本(Cost of capital Cost),甚至接近于0。
我在想,再这样发展下去,那天制药工业的IRR如果出现-100%, 会是一番什么情形?
疫情过后,美国制药工业遇到的“麻烦”如下:
2023年3月EY analysis一篇文章,给出top 25家biopharma管线项目补充困境的图示,图-4:
图中X(replenishing rate)代表管线产品增值与同期专利产品到期损失之比。这张图要说明的是, 2010年top 25管线价值是同期专利损失价值的3.4倍,借助新冠疫情的动力,去年也达到了3.4倍,但是,由于管线短缺和创新效率递减,EY analysis预计, 2028年这一数值将出现反转,届时,同期专利损失价值将是在研管线价值1.4倍,换句话说,2028年,这25家公司专利损失将高出管线价值的40%,整体上,制药巨头管线补充能力将下降80%(从3.4x 降至0.6x)。
从图-4可以看出,Big Pharma在新冠疫情中大赚了一笔,整个疫情期间,在研管线产品价值是同期专利损失的2-3倍。正如‘Analyzing Returns on Investment from Pharmaceutical Innovation’(Analyzing Returns on Investment from Pharmaceutical Innovation(pharmanewsintel.com)一文所说:(疫情期间)。。。新药上市了,制药公司收到了钱,主管发了奖金,挣了期权,股东得到了分红和股票回购,病人有药可用。但是,产品上市,从管线中移除了价值,必须寻找新的assets填补空出的管线,填补不及时,ROI(投资回报)就要降下来,长时间填不上,公司就要出麻烦。眼下的情况,填补管线,谈何容易?
历史总是惊人的相似,2010年前后,大批1990s上市的巨弹药物专利到期(以Lipitor为代表)。当时,好在有单克隆抗体很快填补这些化学药腾出的Pipeline空缺,Big Pharma又把一批大分子经营成了更高价值的blockbuster(以Humira为代表)。
Big Pharma在疫情期间赚了大钱,有人说Big Pharma手里有5,000亿美元的现金,也有人说是10,000亿美元。尽管大公司眼下不缺钱,眼下的行情却对Big Pharma和Biotech形成两难。
大公司的难处在于,为填补Pipeline,除了M&A,并没有更好的办法。但是,适合M&A的标的不多!疫情结束后,顶着IRA的降价压力,2022年的制药M&A却不太好看,47个交易,交易额也就$860亿美元,而之前5年平均交易额是$1,072亿美元。尽管疫情期间新技术,新产品捷报频传,却看不到修美乐这样的产品。
大公司之间的巨额M&A交易,会改变市场低迷(历史上有过),但是,好像大公司对互相之间的兼并失去了兴趣,毕竟,过去大公司之间商业文化磨合并不令人愉快。
大公司现实情况是,有钱,找不到好的项目,或者说,面对新方法,新技术,还没有想好经营的办法。
Biotech的难处在于,美国大约55%的Biotech手里的现金不够两年使用,Biotech没太多的融资手段。市场的不确定性,使得Biotech(尤其是疫情期间成立)没能力通过IPO或Spac融资。去年硅谷银行倒闭(SVB)对债市造成负面影响,风险投资还在,但是,对Biotech的估值越压越低。为报团取暖,Biotech与Biotech互相之间的兼并增加,2022年Biotech之间的交易达到了总交易数的44%, 而过去5年,这一比例只有28%。
大公司购买Biotech的项目合作(alliance),听上去不错,是解决Biotech缺钱,解决Big Pharma缺项目的一个办法。但这种合作,大多里程碑付费milestone payment。2022年Biotech的alliance交易项目中,只有交易额的6%用于确定性的首付(guaranteed upfront payment)。
Biotech处于谈判弱势,可供选项不多,这种交易确定性的首付可以解决Biotech的应急,但是解决不了Biotech长期和根本需求。要知道,从进入Phase I 到 Approval 成功率只有10%, FDA批准上市的药物,从1980年至今,每10个药只有2个(也有人说3个)能收回投资。10% x 20%, 一个新药从开发到赚到钱,概率只有2%!从这一点看,项目合作交易中收到Milestone全款,赚到钱,真不是一件乐观的事情。
大公司的谨慎和保守,也不是完全没有道理。新冠以来市场出现的新技术,新疗法,新手段,如CGT,ADC,mRNA,AI,ML。。。。眼花缭乱,EY Analysis的Ural认为,目前市场上流行的新疗法大多基础构架、商业验证、操作平台、和制造方法都还没有成熟。更直白的说,目前Biotech要达到何等成功,才有可能获得他们最终成功所需要的资本?谁也没有底!
现在的情形很像上世纪90年代末和本世纪初的基因组学热潮。当时,人类基因图谱的出现,也曾为制药人带来无限遐想,华尔街就指望Biotech取代Big Pharma,成为新一代治疗创新的主力军。彻底颠覆Big Pharma,Big Drug, Big Money的商业模式。2000年专利法改变,资本对基因组学从希望变成了失望,资本的离去,捅破了Biotech泡沫(1990 -2000, 10年间美国为Biotech投资了3000亿美元),留下了一地的鸡毛。现在的这一波以CGT为代表的新技术行情,像极了当年的基因组学,但愿不要重蹈当年的覆辙。
现在Biotech资金短缺,对新疗法,新技术提出了挑战。AI,ML,digitalization在其他领域早已深入骨髓, 对life science的影响还处于早期, 相对其他行业,Biotech数字工具的使用已经大大滞后,这是科学,商业,法律对生命的谨小慎微造成的。但是,潜在的影响是巨大的。AI,ML,Digitalization的关键在数据,在于‘The key worlds are correctly digitalized to correct data’。
用BioPharmaDIVE一文,Jonathan Gardner博士的观点结束本文:
制药工业研发效率(R&D productivity)和社会对药物的需求不匹配,制药工业的“反摩尔定律”EROOM‘s LAW(10亿美元上市的新药数量,每9年向下翻一番)没有任何改变,药物研究投资回报一直在下降(ROI),而且速度太快,还看不到停止或缓解的迹象。另一方面,Biotech没有那么多产品可以转让。所有这些,造成了大公司补充管线的困难,文献中预计,到2030年管线补充能力可能会下降80%。
唯一的利好,眼下大公司手里现金充裕,中小Biotech的市值也基本跌到底了,Biotech在融资市场谈判中筹码不多,是大公司收购小公司,收购新产品,新项目,新技术,新平台的好时机。
面对各种不确定性,似乎大公司对技术和平台的兴趣大于对产品的兴趣。
新技术的发展太快,药物的定义也遇到了难题,面对‘Process is the product’的新疗法,它到底算“药”,还是算“医”?
眼下能看到的是,前所未有的专利悬崖和降低通胀法案IRA肯定会对制药工业带来极大的冲击,加上药物研发复杂程度提高,制药工业本身研发效率下降,管线补充将异常困难,由此,全球制药将进入一个产品减少的时代。
撰稿人 | 孟八一 同写意
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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本文的目的是为了探讨注射用甲苯磺酸奥马环素的无菌方法开发及验证。通过采用薄膜过滤法,使用1mol·L-1硫酸镁溶液对样品及所用培养基进行处理,pH 7.0 氯化钠蛋白胨缓冲液(含 0.1% 组氨酸、0.3% 卵磷脂和 3% 吐温 80)进行冲洗,有效地消除了样品的抑菌性。得出的结论为采用 1 mol·L-1 硫酸镁溶液及 pH 7.0 氯化钠蛋白胨缓冲液(含 0.1% 组氨酸、0.3% 卵磷脂和 3% 吐温 80)可以有效地消除注射用甲苯磺酸奥马环素的抑菌性能,可以将该方法用于注射用甲苯磺酸奥马环素的无菌方法验证。
作者:印萍
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