商业化冻干生产过程中污染控制的实施

Beyondw 2023-08-21

商业化冻干生产在洁净区内完成，灌装工序起，制品暴露环节在A级（FDA-cGMP 100级、ISO5级）环境内进行，获得良好的制品的前提则是控制A级环境、进入A级环境的灭菌液体、灭菌固体及器具等等，包括不溶性微粒、微生物、内毒素。

欧盟GMP附录一中提到的污染控制策略更多的是在对过程进行规范，更好的过程控制是获得良好制品的前提。而FDA-cGMP则强调结果，获得良好制品可以采用任何方法，对于不同的生产单位，达到这种结果的方法可以是相同的也可以是不同的。这里FDA-cGMP与欧洲GMP的差别在于：cGMP允许和支持针对获得更好制品而采用更新的技术手段和创新方法，“合规”的主体非常明确，指的是制品质量规范，使用更新的技术手段和创新方法则能够进一步推进持续的进步以实现更好的质量。欧洲GMP则是考虑更新的技术手段和创新方法，鼓励使用现有的先进方法，这可能与欧洲制药工业水平落后于美国有一定的关系--现阶段没有跨越式发展的技术基础。

生产过程中的微生物、内毒素及颗粒的控制与一切参与生产的因素相关：厂房设计、设备设施及操作、公用系统、人员、生产的特定技术、活性及非活性粒子的环境和工艺监测和质量控制。

就上述因素分别说明：

1.厂房设计

该项下需要考虑工艺流程包括设备灭菌、人流、物流，给更衣间、工艺房间及支持区域设计足够的空间；此外需要考虑无菌核心区域背景环境的设定--选择C级或D级下的Isolator还是B级下的Rabs，在B、C、D级环境中的密闭系统--如容器、管道等。

2.设备设施及操作

这里FDA-cGMP与EU-GMP有一定的区别，cGMP虽然鼓励创新的方法，但不反对相对落后的技术，只要制品有保障什么方式都可以（当然，更新的技术的应用大幅度提高了生产过程的可控性，还是采用更新的技术更有利于制品质量保障）；欧盟则更倾向于使用适当的当前技术，包括Isolator（有手套和无手套两种）、Rabs以及没有开放的操作工艺，更推荐使用密闭的灌装系统、自动化系统、尽量少的无菌连接（连接处需要B+A），因为无菌转移、无菌连接增加了人员参与，增加了人员参与产生的风险。值得注意的是，关于无菌隔离器、毒性密闭隔离器、无菌毒性密闭隔离器等在FDA-cGMP 2004中已经强调了，并在PDA TR34进行了定义和阐述，EU-GMP首次将FDA的隔离系统PDA技术报告引用进来，虽然落后了15年之久，但还是一个不小的提升。

3.工艺

工艺涵盖的面比较广泛，包括公用系统、人员参与、特定技术。如连续制造技术，最终灭菌过程中的微粒、热源（如包装容器的清洗、灭菌），混合无菌工艺的设计，适用于特定要求的不同技术。新版EU-GMP附录一在关于工艺的章节增加了更多的内容，也首次专门提到冻干。

4.活性及非活性粒子的环境和工艺监测

活性粒子指细菌、污渍、热源非活性粒子指尘埃粒子，活性及非活性粒子的环境和工艺监测在以前是车间建设的级别与监控在一起，现在将两者分开。

5.质量控制

所谓质量控制，cGMP强调的是制品的结果，EU-GMP也越来越重视制品，但大体原则还是推动Rab、Isolator、自动化系统、快速微生物监测，强调过程更好的设计、更好的实施，新版欧盟GMP附录一也出现了一个新名词“日常监测/年度回顾”。其次，对于监测，测试不能确保无菌，对于一批十万瓶制品来说，如果真实污染率是1‰，取20瓶检出的概率仅2%，是小概率事件，所以设计合理的培养基模拟灌装程序是关键。

除上述因素外的其他概念包括：

评估、审查和识别剩余风险，如随机风险，发生未知频率风险的接受程度以及是否要降低风险发生频率，未知的结果是否是能够承受的，最终将随机风险纳入系统风险；

对污染控制的监测，制订的监控策略如何持续有效和优化更新，除上述培养基模拟灌装还包括烟雾实验（如空气流向、Grade A zone First Air确认、鼠洞的气流漩涡）等等；

无菌的最高风险--灌装：如何判断和最大限度消除多连接、取样物料、监测物料的影响；

屏障系统的完整性测试、手套系统的灭菌和验证；

动态体系的建立，如何持续的优化和更新。

以上是对污染控制实施的概述，后续就日常生产活动中具体的问题做详述，望大家提出宝贵的意见。

撰稿人 | Beyondw 冻干三维空间

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发