关于清洁验证，FDA检查官要/不要什么

2023-08-21

在开始聊ICH Q7第12章的清洁验证之前，先来看一份FDA对清洁验证的指南。其实，它是一份给FDA检查官的关于清洁验证检查的指南。指南官网链接：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/validation-cleaning-processes-793

01 目的与意图

每个企业生产的品种不同，采用的生产线和设备不同，所以，不可能只有一种清洁程序模式。当然，清洁验证也不可能只有一种方式。

FDA编写这份检查指南，并不是为了告诉企业或检查官应该怎么做清洁程序和清洁验证，它只是把检查中的一些常见问题摆出来，从深层次告诉大家如何思考，让检查官在检查清洁验证时，对“要什么，不要什么”达成共识。

02 为什么要清洁验证

清洁程序和清洁验证的要求一直在GMP的法规里。

对清洁和验证提出要求的根本考虑，在于防止药品污染和掺假。其中，检查官最关注的，是非青霉素被青霉素污染，以及药品与强效药物成分的交叉污染。

历史上曾经发生过由于清洁不当造成的严重污染和交叉污染事件。FDA提醒检查官从这个出发点去实施清洁验证检查。

03 关于清洁程序及验证，FDA检查官要/不要什么？

FDA检查官要的，总体来说，包括五个方面：

分别来看看：

1）清洁程序

是，这个文件，每个企业都有。但是，你的文件，是通用要求的罗列，还是体现了你们的实际情况，并且基于风险？

你们的清洁程序，是否罗列了在这个生产线、设备组之间生产的所有产品，汇总了它们在溶解性、清洗难度、药效毒理方面的性质？并且考虑了可能的副产物、降解产物、清洁剂/消毒剂的残留？

你们的清洁程序，是否考虑了每一个/组设备的最难清洗部位，是否识别了真实的设备系统本身的一些现实的问题，在此基础上评价残留可能带来的影响？

你们的清洁程序，是否考虑了批间清洁和更换品种清洁的影响？

产品的预期用途如果要用做无菌产品或者有微生物、内毒素要求的产品，在生产和清洁中是否有去除微生物和内毒素负载的考虑？

是人工清洁？还是自动清洁？是清洁直到合格，还是固定清洁参数（体积、压力、时间、温度等等）确保清洁效果？通常来说，人工清洁+清洁直到合格的模式是不让人相信的，因为太多的人为因素在控制。

要清洁的产品是否有水溶性和非水溶性？这些产品如果使用同样的清洁程序，有没有相关的论证（和数据支持）？

是否识别了哪些设备中的物料可能因为时间久了变成”干渣“而增加清洁的难度和残留的可能性，从而要规定最长待清洁时间DHT？是否识别了哪些设备在清洁后由于贮存不当（比如湿容器、敞开无保护）而导致再次污染或微生物滋生，从而规定清洁后最长有效时间CHT？

清洁程序中是否使用了专用的洗涤剂？洗涤剂的成分通常是不明确的，所以，洗涤剂的残留的检测与控制是有特殊困难的。

清洁程序方面最常见的问题，要么是对风险分析不足，建立的清洁程序太泛泛；要么是清洁程序过度，比如单一品种专用生产线，清洁程序要求每批清洁（但实际做不到，不做）。

2）清洁验证的通用程序

FDA希望有一个清洁验证的通用程序。

这个程序，你可以在VMP中说明，也可以是一个单独的文件。

这个通用程序的重心在于：你要规定 清洁验证的目的、规定验证如何执行，认可的残留限度如何批准、什么样的情况下需要再验证 。

清洁验证的目的，是为了评估和证明设备清洁的有效性。这是一句套话。但是，如何评估？为什么要评估？它到底什么时候变得清洁了？清洁程序中是不是有过度清洁或者清洁不足？是不是有太多人为因素干扰？。。。要把这些体现在清洁验证的目的中。

关于认可的残留限度，有多种思路方式。比如按照检测方法的能力（10ppm）、或者按照生物活性水平（正常剂量的1/1000）、或者感官水平（目视检查）、或者毒理数据基础。。。你要如何规定你的残留限度？理由是什么？如何来审核批准这个限度及相关的支持？

一个生产线、设备组的验证，如果验证的是一组产品，你规定在什么样的情况下需要考虑再验证？清洁方法变更时？引入新产品、新设备时？在回顾发现有不良趋势或者偏差调查发现根源是清洁问题时？

3）清洁验证方案

在通用清洁验证的基础上，针对每个车间、生产线、设备组群，建立单独的清洁验证方案。

这里需要关注的是：

检测目标物到底是什么（及理由）？
检测方法的灵敏性（vs 你所建立和批准的残留认可限度）如何？
取样方法的合理性（直接取样和淋洗样，不同设备材质的取样、关键取样位置的确定及理由）如何？未检测出，可能是没有，也可能是检不出，也可能是没取到代表性样品。

有些企业采用其它的验证方式，比如，使用安慰剂（替代清洁后生产的下一个产品）验证，要注意上一产品或污染物的残留不可能是均匀分布在安慰剂中（比如粉碎机的污染物可能集中在刚开始粉碎时的安慰剂中）。根据每种具体验证思路来思考潜在风险和代表性。

4）清洁验证结果

根据合理的验证方案执行验证，得到清洁验证的结果。这里的关键是检查结果的异常性。比如：

未检出，到底是没取到样，还是检测不出来？或者是过度清洁？而过度清洁存在的问题常常是——在做验证时才这样，平时不这么干。

图谱上是否有其它异常峰，有没有做任何的识别和论证？

三次运行的结果趋势、结果之间的偏离程度，是否反映了清洁效果的不可控、不可重现？

5）清洁验证报告

清洁验证报告有没有得出清洁程序有效的结论？相关的数据是不是确实能支持这个结论？

针对清洁验证的过程和结果，有没有得出什么必要的措施——比如，如果更换品种，除了按规定的、经验证有效的方法清洁以外，再增加一个非特异性的检查项目（比如TOC、电导率），在什么位置、如何取样、认可限度及合理性。

支持清洁程序和清洁验证的文件数量是否足够、内容要求是否清晰、员工培训是否充分。

清洁验证报告是不是一堆人签字，但谁都不审核图谱、过程、偏差、趋势等。

范例：FDA对某企业的清洁程序和验证的实际检查情况

在厂区”散步“，发现离心机滤袋在车间外的水池清洁和晾干，清洁用的水池、清洗剂池没有标识且脏乱。
进入车间，检查离心机的清洁程序，发现没有规定滤袋的清洁地点，清洗和漂洗的程序不具体，不可重现，相关的记录都是泛泛而论。比如：用清水泡洗，完成；用清洗剂泡洗，完成；用清水冲洗，完成。
要求操作人员讲述滤袋清洗方法，发现与SOP不完全一致。
在铺好的清洁离心袋上发现了黑色不明物质。
检查离心机上面放料的反应罐，发现里面有不明液体。询问反应罐的清洗认可标准、CHT和DHT。
检查清洗验证方案，发现没有对应清洁程序中的内容，也没有识别难清洗位置，评估残留的影响风险。
检查清洗验证报告，发现虽然数据合格，但是许多图谱上有未知峰出现，没有任何的审核、判断、评估、结论。

结论：清洁程序和清洁验证无效。

撰稿人 | 卡瑞法科技

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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