口服生物药的未来前景是？

GEN News 2023-08-20

经过几十年的研发努力，生物制药行业取得了飞速发展，但口服生物制剂技术还远离大家视野。如今，生物药给药通常需要在医疗机构中（通过静脉注射，或皮下注射）进行，而不是由患者在家给药。

“生物药” 一词通常被理解为是由多个疏水结构域和亲水结构域组成的复杂大分子，即蛋白质。然而，除了蛋白质，生物药也可以更广泛地理解为包括抗体偶联药物、反义寡核苷酸、基因和细胞治疗等其他类型的大分子。但无论如何，有一点是明确的：生物药更容易受到胃肠道环境影响、无法穿透肠道屏障和其他生理屏障。

生物药如果通过口服给药则必须受到保护，否则，它们不会达到靶点或发挥治疗作用。保护生物药（不受胃肠道影响以及帮助其穿透生理屏障）的方法包括使用渗透促进剂、脂质纳米载体和可摄入的注射剂。尽管困难重重，但口服生物药的议题引发了一些业界关注——生物制剂需要更便捷的给药方式，这样更容易获得商业成功，具有更高的临床价值。

商业潜力

“口服生物药的商业潜力是巨大的，” 药明生物全球生物制药开发及运营总裁兼首席技术官周伟昌博士说。在周伟昌博士看来，虽然迄今为止已上市的口服生物药为数不多，但这些药物在销售方面表现很好，其中包括寡肽类糖尿病治疗药物Rybelsus。

周伟昌博士说：“由于口服给药的便利性和患者依从性高，Rybelsus在2022年达到了超过16亿美元的净销售额，彰显了市场对于口服生物制剂的需求。尽管目前还没有口服抗体类药物，但在过去的十年中，业界新型递送系统的开发呈指数级增长，这些新型递送系统可以帮助生物大分子穿透生理屏障，从而改善了口服吸收。”

周伟昌博士认为口服生物药也有助于生产企业降低供应链成本。制剂以服务患者直至真正给药时为终极目标，确保用药的便利性和患者依从性。大多数生物制剂在2-8℃冷链或冷冻条件下运输，并储存在密封的容器中直至使用。口服药物通常处于室温、湿度受控的环境中，在药房进行分发至患者手中。周伟昌博士指出，冷链条件使生物制剂得以在药房和医院分发，但却不便于患者自主用药，不能真正地服务患者直至给药终点。

技术挑战

“尽管口服制剂具有诸多潜在优势，但生物药的复杂性和矛盾性使其难以制作成口服剂型，”CordenPharma 研发负责人 Umberto Romeo 表示，“生物药如治疗性蛋白或核酸，在胃肠道中被迅速灭活‘消化’。目前，尚未有一种制剂递送系统可以提供足够的口服生物利用度并有效的治疗病症，或者说至少不需要非常高的载药量来发挥有限的生物效应。

CordenPharma Caponago 的核心业务是生产无菌液体制剂。根据 Romeo 的说法，液体制剂技术，主要是注射剂，是目前生物制剂唯一可行的选择。

Ascendia Pharmaceuticals科学事务和技术营销高级总监 Shaukat Ali 博士指出，除了制剂处方存在挑战，生物药还易于在不适当的环境中降解。

LIPIDSOL技术图景

“如果不能够满足适当条件，生物药在储存时是不稳定的，” Ali博士说，“把生物药做成口服制剂具有很大的挑战，因为它们无法穿透黏液屏障且不稳定，在胃肠道生理PH值下易发生酶水解。”

“阻碍口服生物药发展的其他原因包括生物大分子会被首过代谢从体内清除且在体循环中的半衰期短。因此，对于许多生物药来说，注射途径仍然是最可行的选择。”

科学家们仍在努力开发应用于生物药的口服制剂技术。一些研究人员正在考虑采用小分子制药行业的辅料配方。

Ali博士指出，小分子领域具有很多成熟的商业化制剂技术来克服生理PH值下胃肠道溶解度、吸收和渗透方面的挑战。相同的药用辅料只要符合药典规范，并被列入FDA的非活性成分数据库（IID），也可以应用于生物制剂开发。然而，除了药用辅料，口服小分子的其他制剂技术或工艺都不太可能用于商业规模的生物药生产。

据Ali博士介绍，“对于高熔点、高脂溶性、低溶解度和低生物利用度的小分子，口服片剂的制剂技术包括喷雾干燥、热熔挤出、KinetiSol分散技术和共沉淀。口服液体或胶囊的制剂技术包括固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体、微乳液和纳米乳液。对于口服生物药，由于存在生理PH值下的稳定性和胃肠道渗透性方面的挑战，上述技术中只有少数可以应用。”

在Ali博士看来，对于细胞和基因疗法研发人员来说，开发口服制剂的挑战则更大。他强调：“目前尚未有可用于细胞和基因治疗的口服给药技术。我认为短期内都不会有口服细胞或基因疗法，部分原因是多核苷酸和蛋白质分子在胃肠道中极易受到酶水解的影响，缺乏稳定性。”

Ali博士也期待业界研发出新的辅料技术，可以保护口服生物药在胃肠道不被降解，并且提高DNA和RNA的转染效率。他说，这些新技术将加速治疗危及生命的疾病和罕见病的新药问世。他指出，Ascendia的LipidSol是一种基于脂质的技术平台，可以帮助那些创新但难溶的分子开发出合适的剂型，从而开发出各种不同分子类型的药物。

另辟蹊径？

即使存在上述种种挑战，患者自主给药仍然是生物药开发的重要趋势，并且在口服给药剂型之外已经有了一些显著进展。例如，1985年，诺和诺德推出了首款商业化的胰岛素笔，这种设备可以帮助患者更容易自己注射给药[1]。目前生物制药行业的其他公司也在追随诺和诺德的脚步。

事实上，新型的药物递送装置绝不局限于应用于皮下给药。例如，目前业界也正在开发药物递送装置来提升口服给药的效果。《药剂学》杂志最近发表的一篇文章指出，为了满足口服生物药日益增长的需求，研究人员一直聚焦于开发肠道贴片、微针胶囊和颗粒系统等装置[2]。

所有这些研究工作的主要目的是将生物制剂与一种更容易被患者接受、使用的药物递送装置相结合。“近几十年来，业界在生物制剂药械开发方面有许多成功案例，真正实现了服务患者直至其使用终点，”周伟昌博士表示，目前生物制剂的概念已经不再局限于传统的制剂形式，还包括预充针、自动注射笔等药械组合产品制剂，并且不再受限于浓度和分子类型，可以通过高通量和计算机辅助开发赋能高浓度制剂开发与生产。

周伟昌博士认为药械组合对于合同生产企业也是一个机会，“以药明生物为代表的合同开发和生产企业在制剂处方和药物递送系统方面具备综合的专业知识和技术能力，能够提供从制剂完整生命周期的一站式服务，未来将具有极大的发展前景。”

本文翻译自知名专业杂志GEN News在6月9日刊登的文章，原文标题《Prospects for the Oral Delivery of Biopharmaceuticals》。

参考文献

1.Sparre et al. Development of an Insulin Pen is a Patient-Centric Multidisciplinary Undertaking: A Commentary. J. Diabetes Sci. Technol. 2022; 16(3): 617–622.

2.Homayun et al. Challenges and Recent Progress in Oral Drug Delivery Systems for Biopharmaceuticals. Pharmaceutics 2019; 11(3): 129.