重组蛋白疫苗在所有在研管线中所占比例最大，为22%（215种），这得益于其良好的安全性、稳定性和易于制造。近100种候选重组疫苗处于I期临床开发阶段，是所有类型中目前数量最多的。

新冠mRNA疫苗的成功为包括mRNA和DNA疫苗在内的核酸疫苗的发展奠定了基础。此类疫苗目前占整体研发管线中的第二位，占到了18%（173个）。由于这类疫苗在开发具有高度变异性的病原体疫苗方面的灵活性，目前许多候选疫苗正在开发中，包括新冠（95个候选疫苗）、流感（24个）和艾滋病毒（21个）。

病毒载体疫苗近年来也引起了人们的关注，因为它们有可能诱导强大和持久的免疫反应，包括腺病毒、逆转录病毒、慢病毒和痘病毒。目前，有133种候选病毒载体疫苗正在开发中，特别是，腺病毒载体（82种）已被广泛应用于开发埃博拉、艾滋病毒、流感和新冠等疾病的疫苗。为了规避对5型腺病毒（Ad5）已有免疫力的限制，已经开发出多种腺病毒血清型，如Ad26、Ad35和Ad11。

结合疫苗紧随其后，占到了11%，共有109种候选疫苗。结合疫苗通常是针对脑膜炎球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌等病原体开发的。这些疫苗基于免疫原性蛋白质载体（主要是破伤风类毒素、白喉类毒素或B群脑膜炎球菌外膜蛋白）与荚膜多糖或肽的共价连接，以增强免疫原性和稳定性。

疫苗开发的前三大疾病都是由病毒引起的：新冠（246种；25%）、流感（104种；11%）和艾滋病毒（84种；9%）。新冠除了50多种获得市场批准或紧急使用授权的疫苗外，还有64种候选疫苗已进入第三阶段或提交了上市申请，其中47%是mRNA疫苗。在目前的管线中，至少有14种鼻腔疫苗正在研发中。

艾滋病毒病毒基因组的高度变异性和HIV包膜糖蛋白（gp）的高水平糖基化通常会诱导免疫逃避，这阻碍了HIV疫苗的开发。目前，人们希望通过靶向包膜蛋白的保守区来刺激广泛中和抗体的产生，这些包膜蛋白在HIV毒株之间几乎没有变化，例如gp160、gp41和gp120。病毒载体和mRNA等新型疫苗为HIV疫苗的开发带来了希望，两种能够诱导中和抗体产生的mRNA疫苗目前正处于I期试验阶段（NCT05001373）。

与新技术在HIV疫苗开发中的主导地位相反，40%的流感候选疫苗是灭活疫苗。鉴于抗原漂移导致的流感亚型多种多样，人们正在越来越多地开发通用疫苗，以减少频繁接种的需要。这些疫苗是基于病毒血凝素、神经氨酸酶或其他蛋白质中高度保守的表位设计的。目前，六种通用流感候选疫苗正在进行三期临床试验。

除了上述三种疾病之外，还有大量针对呼吸道合胞病毒的疫苗正在研发中（31种），最近在靶向稳定的pre-F蛋白方面取得了突破，两种重组蛋白疫苗PF-06928316和GSK3844766A在III期试验中产生了>80%的保护作用，并在2023年获得了FDA的批准。一种mRNA疫苗（mRNA-1345）在III期试验中也显示出>80%的保护作用，已获得FDA授予的突破性疗法。

非病毒病原体，如疟疾（57种）和肺炎球菌（40种）也代表了一个重要的领域。结合疫苗是肺炎球菌的主要关注点，而重组蛋白和病毒载体是疟疾疫苗的主要平台。埃博拉等疾病的疫苗也在研发中，为未来的突破积蓄力量。

目前，疫苗研发主要集中在美国（355个）、中国（271个）和西欧（144个）。这些地区在技术平台偏好方面存在一些差异：美国的管线中有更多的核酸疫苗，而中国的管线比美国和西欧有更多的灭活疫苗，而病毒载体疫苗最少。大多数（68%）候选疫苗是由私营公司独立或合作开发的，而25%是由学术或其他非营利组织开发。值得注意的是，防治艾滋病毒和疟疾的候选疫苗主要由学术或其他非营利组织开发。

疫苗开发的成功在很大程度上取决于有效抗原的鉴定和技术平台的应用。此外，国际合作和协调努力对于实现这些目标至关重要。新冠肺炎疫情突显了全球合作应对公共卫生紧急情况的重要性，并表明了共享资源和专业知识以加快疫苗开发和部署的潜在益处。这包括分享科学资源和专业知识，在研发方面进行合作，以及建立疫情准备和应对的协调机制。

参考文献：

1.The R&D landscape for infectious disease vaccines. Nat Rev Drug Discov.2023 Jul 20.

撰稿人 | 小药说药

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发