中药片剂生产工艺中试和放大的验证

全敏 2023-05-29

中试放大和验证是中药制药工程技术的四要素之一，从中药研究成果向大规模生产转化的过程，既是重大工程技术最容易出现问题的环节之一，也是质的变化，因此，中药现代化的关键便是中试放大和验证技术。本文讲述了中试放大验证在大规模生产过程中的必要性，包括技术内容、应达到的目标。

Part

中试放大验证的重要性

1.1

从科研成果到中药的产业化生产是质的变化

数量变化是实验室研究转化至工业规模化生产中最直观，也是最首要的变化，在实验室中可以轻易地成倍增长能量流和物料流，而在工业生产过程中这些环节必须依靠专门的设备和操作单元。由此可见，从实验操作到工业生产，不仅仅是量的变化，更是质的变化。制备中成药需要通过不同的操作过程走完各个流程，这点类似于化工产品生产过程，总之，中药工程的主要内容就是对中成药的理论、设计、装备和计算进行研究[1]。

1.2

中试放大验证减少中药产品产业化的实施风险

实验室中，物流量可能只有几十克或者几百克，而转化到工业规模生产之后，物流量会放大至几十公斤或者几百公斤，这种超大倍数的放大会导致工业生产中新增实验室中未能出现的问题。有研究表明，实施风向的变化会随着放大倍数的增加而不断增大。高放大倍数工程分为几步，例如，将5000倍分为50X100倍两部分，其中，在50倍的中试工作时，应当做好现场观察和数据收集，并及时总结经验，将规律运用至100倍的放大，通过这种方法，能够对每轮的放大效应进行有效缩小。第一轮即便做错，经济损失也较小，有利于总结问题和总结经验。

1.3

评价放大效应

放大后会有很多放大前未能出现的规律、问题和现象相继显现，例如在实验室进行热反应时，可以通过加热保温反应瓶，来避免散热量过大，但是工业生产中，取走反应热的方法只能依靠冷却水。我们应当客观科学的评价中试及生产过程中的放大效应，并总结规律，采取措施，避免中药生产中由于倍数放大过大而引发的风险[2]。

Part

中试放大验证的内容

2.1

单元过程中试装备的选型、设计、制造与安装

单元过程中最为关键的环节就是中试设备的选型，由于中药生产不同于其他工业生产，具备一定的特点和个性，因此，只有部分化工单元设备类型符合中药制药生产要求。举例而言，中药大多具备吸湿性，因此无论蒸发设备，还是造粒设备和干燥设备，都必须充分考虑这一特点。此外，单元过程中中试装备的设计、制造和安装也应当突出中试特点，验证过程中也会对管路和设备进行改动，因此，设计思路应该灵活、利于改动。

2.2

单元过程中试方案的实施

无论是什么方案或计划在实施过程中都会出现与原计划不相符的情况，面对新的问题，需要认真的分析与思考，并作出实施的调整，同时，严格的遵守操作流程，做好相应的记录，按照要求采集数据，对数据进行分析，同时建立数学模型[3]。

Part

重要产品生产工艺过程的中试放大验证

组成中药生产工艺的流程应该由多个单元过程模块组成，产品生产工艺过程中的中试放大，如果能够较好地完成前面单元，那么生产流程的中试也相对有效。简单实用是中试流程的最大特点，在连接中试单元时只需要采用最节省简单的方法，对安装美观和流水生产线均无要求，这也是因为中试过程中很多新兴问题都需要随时改动。建设流程中最重要的是联系前后工序，考察单元过程间的关系。当所有单元过程中中试测试均已成熟之后，应当以单元间联系为重点，来制定完善的系统中试计划，再对不用单元组合成整体的可行性进行验证[4]。

Part

中试放大试验应达到的目标

通过中试放大试验表明了放大效应影响相对较小，且能够有效解决。在中试放大验证时，应当对必要的工程参数和工艺进行收集，同时采取可靠性分析，总结经验，为工程规模化生产的装备设计提供充分依据，并制定规范的大生产工艺流程。

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总结

中试验证平台能够有效连接科研和工程，一旦相关人员接受实验-中试放大-规模生产这种产业化模式，成果成本、转化效率以及投资风险都将大大改善。值得注意的是，中试试验投入使用后，应将已有的模块简单的组合在一起，由于在使用后需要按需进行改动，所以不必重视美观程度，以简单实用为主。

参考文献

[1]刘世君,杨春,严丽等.丹参中脂溶性成分提取工艺的研究[J].广州化工,2015（, 18）:101-102.

[2]郝木强,李彦英,刘春杰等.重组低出血抗凝蛋白在毕赤酵母中的中试发酵工艺研究及其纯化与鉴定[J].生物技术通讯,2013,（3）:314-319.

[3]曹岗,季金玉,丛晓东等.正交试验优选玄参蒸制中试工艺的研究[J].中成药,2012,34（11）:2186-2189.

[4]杜莹,方蕾.中药汤剂/中成药联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化疗效的Meta分析[J].临床肝胆病杂志,2015（, 1）:68-73.

撰稿人 | 全敏

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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作者：黄思源、侯泽铭
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