由于我国制药行业长期以仿制为主，创新药研发和管理经验有限，在迎来空前发展机遇的同时，创新药的研发和评价也面临着众多问题和挑战。

就药学研究而言，以仿制药的研究和评价的惯性思维开展创新药的药学研究，对创新药药学研发的阶段性特点认识不清晰，未能基于药物所处开发阶段合理确定药学研究的内容，是当前存在的突出问题之一。

笔者结合近年来的审评实践，参考 FDA、EMA 发布的相关技术要求，并借鉴国际大型制药公司的研发经验，探讨创新药药学研究的阶段性考虑，供研究者参考。

由于研发基础的不同，创新药和仿制药的研发模式和研发路径不同。创新药的研发路径漫长、投入大、风险高，一般而言，首先要通过系统、规范、有针对性的临床前研究、探索性临床研究观察其成药性、剂量效应以及初步的安全性、有效性等，然后再通过确证性临床研究明确患者使用药物的临床获益与安全性风险之间的关系即利益/风险比。

根据创新药的临床研究进展，可以将其研发过程划分为不同的阶段。各个阶段的研究目的不同，研发和评价的重点也不同。

对于I期临床申请，安全性是研发和评价的核心。对于II、III期临床申请，安全性和有效性并重。

药品开发是一个多因素交叉考虑的过程，简而言之有 3 个主要考虑的要素：药品的开发要以预期的体内效果即可接受的利益/ 风险比为导向，体内效果决定药品需具有何种质量特性，而稳定、重现的质量特性又由包括生产过程在内的药品质量控制体系所决定。

因此，对于生产上市申请，安全、有效、质量可控同为研究和评价的核心。

创新药的研发是一个渐进、逐渐认知的过程，创新药的药学研究也相应地具有同样的特点，具体体现在：

①伴随临床研究进程分阶段推进。

在临床前和早期临床研究阶段，药学研究主要是为以上研究提供质量有保证的研究用样品，随着临床研究的推进，药学研究则致力于确定稳定、重现、可工业化的生产工艺以及构建完善的药品质量控制体系。

②结合临床研究/治疗需要、放大生产需要以及对药物认识的不断加深，对剂型、规格、处方工艺、分析方法、质量标准等进行调整优化。

在创新药研发进程中，与药学相关的变更几乎是不可避免的，尤其是在早期开发阶段，变更发生得较为频繁。比如对于口服制剂，I期临床研究常常会考虑采用诸如溶液剂或药物粉末直接填装胶囊等最简单的剂型，后续则会结合临床治疗的需要以及生产的可行性进行剂型优化。

总体而言，创新药的药学研究应与药物所处研发阶段相适应，跨越研发阶段过早完成过多的药学工作可能会延缓研发进程，造成研发资源的浪费，但是为了保证受试者的安全， 又必须根据药物所处研发阶段获取充分的研发数据支持风险评估和风险控制。

监管机构对于药学研究信息的要求主要基于以下因素的考虑：临床研究的阶段、受试者的数量和研究周期、药物结构和作用机制的新颖性、剂型和给药途径、 已暴露和潜在的风险等。

根据创新药药学研发特点，药品审评中心基于科学和风险原则，调整了创新药药学审评策略及技术要求，并初步建立了以化学药 IND 申请(I、II期临床) 药学研究信息汇总表/评价模版、沟通交流和年度报告制度为核心要素的“动态跟进”的创新药药学审评模式，目的之一就是体现阶段性药学技术要求。

当前，在我国创新药药学研究中，普遍存在未按照研发阶段开展相应研究的问题。从形式上看，在研发早期过分强调药学研究，有些I期临床试验申请的药学研究内容与生产 申请几乎相同。

但是，从具体研究内容上看，对应于药物所处研发阶段应该深入研究的问题，例如研发早期阶段对原料药关键的物理化学性质的研究等，则多属“蜻蜓点水”。

为了逐步引导创新药药学研究与评价同研发阶段的相适应性，药品审评中心于 2012 年 5 月 10 日发布了《化学药 IND 申请 (I、II期临床)药学研究信息汇总表(试行)》。药学研究信息汇总表也是药学审评的基础模版，其中需填写的信息即为 IND 申请(I、II期临床) 药学审评中重点关注内容。

在探索性临床研究阶段，药物的有效性信息尚不明确，和有效性相关的药学研究内容不是审评的关注点，只需要申请人做好相应的数据积累。

在I、II期临床试验申请中，药学研发和审评的主要目的是为了保证受试者的安全，需重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等，以及临床前动物安全性评价试验与人体试验、前期人体试验与后续人体试验所用样 品的质量可比性。

对于II期临床试验申请，还要关注可能影响药物安全性的各类变更，如原料药合成工艺变更可能导致的杂质谱的变化，制剂处方工艺变更可能导致的暴露量的变化，无菌生产工艺变更对无菌保证水平的影响等。

除此，尚要关注临床样品关键的质量特性，确保II期临床样品的质量和I期临床样品质量具有可衔接性，从保证临床样品质量的角度确保临床研究结果的可信性。

该汇总表包括 3 个表格和 3 个附件，分别为表格 1 基本信息、表格 2 原料药信息和表格 3 制剂信息，附件 1 原料药批分析数据、附件 2 制剂批分析数据和附件 3 杂质谱的分析，具体解析如下。

1 基本信息

包括原料药、制剂受理号，申请人名称， 化合物名称(中英文名，实验室代号)，结构式(需明晰化合物的立体构型)，分子式，相对分子质量，用于临床研究的暂定剂型及给药途径，用于 I、II 期临床研究的暂定规格，临床研究信息(明确拟开展的临床研究项目，受试者人数、给药方案和研究周期等)。

如前文所述，拟开展的临床研究类型、研究周期、受试人群、给药途径等决定了安全性要求的不同。

比如，对于抗肿瘤药物，如果I期临床药代研究采用健康受试者，则对可能的基因毒性杂质控制要求较高，而如果采用晚期肿瘤患者，要求就会相对放松。

2 原料药信息

①原料药合成化学反应式、精制方法及现有试制规模：

其中化学反应式中需标明反应条件、所用溶剂、试剂、催化剂等，以提示临床样品中需控制的安全性项目。

因精制方法不同，可能导致原料药的杂质谱、物理性质 (晶型、粒度等)不同，精制方法为影响药物关键质量属性的因素之一，故需要列明。后续如有进一步的处理步骤(例如 研磨、微粉化等)，也需要列明。

②原料药关键理化特性：

列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解性、渗透性、粒度等理化特性。对于粒度，可能在I、II期阶段尚无法确定适宜的控制标准，此阶段注意积累数据即可。

③原料药的质量控制：

列出现阶段拟定的原料药质控项目和限度，对于涉及安全性的项目，比如有关物质、残留溶剂、基因毒性杂质、I类重金属等需提供具体的分析方法。

通常，以上项目检测方法会在研究进程中随着对药物认识的不断加深不断优化， 以上信息的有序呈现有利于清晰梳理研究进程中分析方法的变更以及方法变更前后分析结果的衔接。

④关键批分析数据：

以附件 1 形式提交关键研究批次(包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等)的批分析数据。其中需列明批号、试制时间、试制地点、试制规模、采用工艺、用途以及关键质量数据(比如有关物质、含量、粒度、晶型等)。

对于有关物质数据的提供，已鉴定结构的杂质按单个已知杂质分别列出检测结果，未鉴定结构但固定出现的杂质按相对保留时间分别列出检测结果。

从安全性角度考虑，临床研究样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平，以上关键批分析数据的提供对于临床样品安全性的评价非常重要。

另需结合制剂的相关研究信息，以附件 3 形式提交杂质谱分析结果。以表格形式列出已鉴定的杂质结构，说明其来源及相对保留时间，并结合工艺说明是否存在潜在的基因毒性杂质。

在早期临床研究阶段，从药学角度考虑，临床样品中的杂质种类、杂质含量是与安全性密切相关的质量特性之一，故应对样品中可能含有的杂质有较为全面的把握。

⑤原料药稳定性总结：

提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、(已完 成)考察时间以及初步结论。在早期研发阶段，为更全面地获取有关原料药稳定性的支持性信息，稳定性研究的试验设计可相对灵活。

3 制剂信息

①制剂处方组成、工艺描述及现有试制规模：

列明制剂的处方组成，提供简要的工艺描述，对于无菌制剂需提供详细的灭菌/除菌工艺条件。在早期临床阶段、 制剂剂型、处方工艺均具有很大的不确定性，所以工艺的放 大可行性、生产成本等均非现阶段的重点，主要是保证临床样品质量的稳定、安全，所以此处要求提供简要的工艺描述。

对于无菌制剂，安全性风险较高，故需提供详细的灭菌/除菌工艺条件。

②制剂质量控制：

列出现阶段拟定的制剂质控项目和限度，对于涉及安全性的项目及制剂学特性的关键项目需列出具体的检查方法，比如有关物质检查、溶出度/释放度检查等。

溶出行为是口服固体制剂的一项关键质量属性，溶出的方法、溶出的限度都可能随着样品的优化、对于样品认识的不断加深进行调整，体外溶出结果同所用的溶出方法密切相关，为了便于临床样品质量的评价、不同样品质量的衔接分析等，有必要清晰地提供当前阶段所用溶出方法。

③关键批分析数据：

需以附件 2 形式提交关键研究批次(包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等) 的批分析数据。其中需列明批号、试制时间、试制地点、试制规模、采用处方工艺、用途以及关键质量数据(比如有关物质、含量、溶出度等)，具体要求和考虑同原料药。

另需结合原料药的相关研究信息，以附件 3 形式提交杂质谱分析结果。

④制剂稳定性总结：

提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、(已完成)考察时间以及初步结论。

稳定性实验应支持拟进行的临床研究，保证在计划进行的临床研究期间临床样品质量符合要求，不会由于质量问题引发安全性担忧。对于稳定性考察时间的要求，主要取决于拟开展临床研究的周期以及基于已有研发数据对化合物、制剂稳定性的认知。

一般而言，III期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大，这决定了III期临床样品的生产规模、生产工艺的稳定性、质量一致性和稳定性要求不同于I/II期临 床样品。

通常在进入III期临床时，原料药的工艺路线以及制剂的处方工艺相对固定，不再发生较大的变化，同时，用于支持药品上市的安全性、有效性数据主要来源于关键的III期临床试验。

故对于III期临床试验申请，通常应该获得较为全面的药学研究信息，包括全面确定原料药的理化性质、原料药及制剂的生产工艺和过程控制以及关键参数的确定、原料药的杂质谱及制剂的主要降解产物分析、原料药及制剂分析方法的全面验证、质量标准以及原料药和制剂的稳定性研究。

III期临床试验的关键性决定了III期临床试验所用样品的生产和质量信息是建立上市药品生产控制和质量标准的重要依据。

在开展III期临床研究前，需要对已有的研发数据进行全面的汇总分析，结合商业生产的考虑，对III期临床样品的生产及其他药学研究工作进行合理安排。

国内很多申请人并未充分意识到III期临床样品生产信息和质量信息的重要性，安排较为随意。

比如III期临床样品采用手工制粒而商业化生产采用摇摆颗粒机制粒、对于难溶性药物并未记录III期临床样品的粒度及粒度分布数据、III期临床样品的生产规模较小、生产地点同商业化地点不一致等等，这都为评价商业化样品同关键临床样品质量的有效衔接带来了困难。

在商业生产与III期临床样品的生产发生较大变更的情况下， 可能需要进行人体生物等效性的桥接研究，但是现实情况是在需要开展生物等效性的桥接研究时，原临床样品已经过期。

为了避免上述情况的发生，药品审评中心提出了加强创新药研发期间与申请人就药学问题的沟通交流，并在药物临床批件中明确指出，在开展关键的III期临床研究前，建议申 请人就药学研究的相关问题与审评机构进行沟通交流。

在确定III期临床试验方案后，申请人可提出与审评机构就药学问题进行沟通交流的申请，双方共同讨论III期临床样品的生产要求以及后续的药学研究计划等。

这一则有利于申请人获取充分的能够支持上市申请的药学研发数据，二则也有利于加强审评机构对于申报产品的了解和认识。

药学研究的最终目标是要保证上市药品的质量可控，对于生产申请，需在前述研究的基础上，基于历史批次的生产信息和批分析数据，尤其是III期临床样品的生产信息和质量 特性，确定稳定、重现、可工业化生产的生产工艺，构建完善的药品质量控制体系。

药学研究信息的核心是要呈现最终确定的质量控制体系，提供研究信息说明如何构建质量控制体系以及对于所确定质量控制体系的合理性和全面性的论证。

针对生产上市申请，创新药与仿制药的药学技术要求基本一致，需提供全套完整的药学研究信息，研究工作需参考已发布的各项指导原则，此处不再赘述。

如前文所述，创新药的药学研究，要根据药物开发进程逐步推进，研究的广度和深度不断延伸。为了解决创新药临床研究期间，更新的药学研发数据滚动提交的问题，也为建 立科学的创新药研发期间变更管理制度奠定基础。

药品审评中心在调整创新药药学审评策略的同时，出台了创新药药学研究年度报告制度，并在临床试验批件中明确要求自创新药物首次获准进行临床研究之日起，请申请人按年度提交“化学药 IND 申请药学研究年度报告”。

年度报告中包括 3 部分内容：

一是基本信息，内容基本同化学药 IND 申请(I、II期临床)药学研究信息汇总表，其中临床研究信息栏中需提供已完成的以及正在开展的临床研究信息摘要，包括项目名称、受试者人数、给药途径及剂 量、研究周期等。

二是本年度变更事项，需说明具体变更事项和内容，例如原料药合成工艺、制剂处方工艺、原料药和制剂的试制地点等，以附件形式提交详细的变更研究信息。

三是本年度更新事项，需总结更新的研究信息和数据，例如新生产批次的相关信息以及更新的稳定性结果等，以附件形式提交详细的更新研究信息。

年度报告制度的实施，可以使审评机构动态掌握药物的研发进展，及时发现潜在的安全风险，同时也促使申请人加强研究进程中数据的积累和总结、保证创新药研发过程中药 学数据的完整性。

创新药不同研发阶段，药学研究的目的不同，药学研究进程中要充分关注以下问题：药学研究的广度和深度要与所处研发阶段相适应，基于科学和风险原则，合理确定各个阶段的药学研究目的，制订适宜的研发计划，既要保证有充分的研发数据支持风险评估和风险控制，又不要跨越研发阶段过早完成过多的药学工作；

对于研究进程中的变更，要依据变更的程度、变更的阶段，开展相应的验证工作，评估变更前后样品质量的可衔接性；

创新药研究周期较长、研究进程中获得的信息也较多，需加强数据信息的积累、分析及总结，并在研究的关键环节，加强同审评机构的沟通交流。

转发：铭研医药 药品研发驿站
责任编辑：胡静    审核人：何发