【GMP】一文讲清CQA 、CPP、IPC
CQA\CPP\IPC的概念CQA : Critical Quality Attribute，关键质量属性，物理、化学、生物或微生物的质量或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。指物质（药品或活性成分）具备的直接或间接影响物质安全、鉴别、强度、纯度的物理，化学，微生物方面特性.关键质量属性确定的标准是基于药品在不符合该质量属性时对患者所造成危害(安全性和有效性）的严重程度。
CQA : Critical Quality Attribute，关键质量属性，物理、化学、生物或微生物的质量或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。指物质（药品或活性成分）具备的直接或间接影响物质安全、鉴别、强度、纯度的物理，化学，微生物方面特性.关键质量属性确定的标准是基于药品在不符合该质量属性时对患者所造成危害(安全性和有效性）的严重程度。
CPP：Critical Process Parameter，关键工艺参数，因为它有可能对产品的鉴别、活性、质量、纯度、效价、安全性等关键质量属性和/或收率等工艺产出情况造成直接影响，所以必须对工艺相关变量或输入进行紧密的控制。此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量：
复杂来说：Critical Process Parameter （CPP)：A process parameter whose variability has an impact on a critical quality attribute and therefore should be monitored or controlled to ensure the process produces the desired quality。ICH Q8 Pharmaceutical Development。
我们来看看常见质量属性以及为什么这些属性是或者不是关键质量属性（重点考虑安全性和有效性）
IPC：In-process controls，中间控制，也称过程控制，指为确保产品符合既定质量标准，在生产过程中对工艺过程加以控制，以及包括为在必要时对关键过程参数进行调节所做的各项检查。对环境或设备的控制可视作中间控制的一部分。
1）关联到质量管理,就是我们按《药典》等法定标准制定的内控“质量标准”，就是一些物理、化学、生物学或微生物特征。
2）如果成品经检测有一项不符合“质量标准”就会被判为不合格，导致产品质量事故发生。
药品关键质量属性(CQA）16点质量属性指标分析如下（
哪些是关键的，哪些是非关键的）
：
属性目标:让患者容易接受的颜色和形状,无目视观察到的缺陷。
理由：颜色，形状和外观与安全性和有效性无直接关系.因此，它们不是关键。作为质量属性的原因是因为长得好看的东西更容易让人接受...例如小孩吃糖喜欢卡通状的.这是一个看脸的世界。
理由:一般来说，可觉察的气味与安全性和有效性无直接关系，但气味可影响患者可接受性并导致投诉。如果药品中使用的药物和辅料都有难闻气味或者在药品生产工艺中使用有机溶剂，则应该在药品研发阶段设定好适量的矫味剂。
属性目标:便于吞咽、使用(仿制药考虑与参比制剂一致)
理由：药品(片剂、胶囊、栓剂等)的尺寸大小与吞咽性、可使用性有关；因此，它是关键。因为比较容易吞咽、使用和患者接受及遵守治疗方案。仿制药关注药品大小和体积与参比制剂类似.
理由：在药品设计阶段依据临床使用要求制定，涉及剂量问题，影响患者使用的有效性与安全性。
属性目标:避免破碎带来的外观影响投诉,仿制药关注符合参比制剂的质量标准以及药典或者已上市药品标准。除了按照药典或者已上市药品标准以为，该属性尽量减少上市后有关片剂外观的投诉。该目标脆碎度将不影响患者的安全性或有效性。
属性目标:确定是否是这货- —。对于制剂来说，虽然鉴别是安全性和有效性的关键，但该CQA可通过质量管理体系得到有效控制（物料放行），并在药品放行时进行监测。制剂的处方和工艺参数不影响特性。对于原料药来说，鉴别是CQA，影响安全性和有效性，原料药的处方和工艺参数影响该属性。
属性目标:具有治疗效果(剂量范围内),或符合药典或者已上市药品质量标准，含量差异将影响安全性和有效性；因此,含量是关键。
属性目标:在单剂量差异项下,治疗效果不变。含量均匀度、片重差异、装量差异将影响安全性和有效性（高毒性药物重点关注— —低毒性就没那么关注,小规格药物也应多关注）。
属性目标：是否引入与治疗无关的物质,以及引入了多少.有关物质是药品安全性的关键.药物分子结构是否明显对氧化,水解，酸,碱，光或热敏感的官能团,需要在研究中得到了证明.
属性目标:确定药物是否具有超过国家标准的毒性或其他危害物质.（同上)，涉及药品安全性的关键.
属性目标:确保药物具有疗效以及安全性(血药浓度)，涉及药品生物利用度(BA)和生物等效性（BE),是关键.以及剂量是否会产生倾泻问题.
属性目标：确保药物安全有效（降级），符合标准。水分过多会导致药物产生降解，或者生产过程中工艺执行不顺利(例如压片、制粒）
属性目标：确保药物安全性,以及避免引起外观投诉(细菌、霉变、长蛆)，不符合微生物限度将影响患者的安全性。但是，只要原材料符合药典的微生物要求,处方和工艺变量不可能影响该CQA。对最终产品检验,以确保药品不支持微生物生长。
属性目标：确保药物的稳定性以及药物在指定部位或者时间的释放与溶出.无菌制剂涉及安全性。
理由:无菌制剂的pH值需与人体pH值相近。口服固体制剂影响产品疗效。
1）一般关联到生产操作。像我们所知生产要素一般有五个方面（人、机、物、法、环）只要在相应的范围（或被控制在一定范围）内，就可以保证产品最终检测符合“质量标准”。
2）比如胰岛素干粉的冻干工艺，真空压力和冷冻温度都有范围，只要在验证的范围内运行，就可以保证产品的干燥要求和质量安全，人员操作时只需执行即可，这些参数在生产期间必须进行监控。
3）这些关键工艺参数是通过对产品知识的了解及研究数据，以及是否对产品关键质量属性的影响评估出来的。但是在一些特殊的情况下，评估出来也有可能不是工艺参数，而是控制设备或物料，比如*******注射液的 pH 值3.5-4.5，很容易通过工艺本身的物料（稀盐酸或氢氧化钠）来控制，那么可能这个关键控制点的关键要素就是稀盐酸或氢氧化钠，而不是参数本身；这个道理也适用于可能成为关键要素的设备。
3）对 CPP 进行良好的控制就可以降低风险，但是并不会降低这个工艺参数的关键性。
——在对******API 进行冷冻干燥过程中，（生产）实时监测其温度和压力是否符合要求，若有超限现象，则立即进行调整，使其回归已经经过验证并被确定的限度范围内，以保证冻干效果和产品质量的安全。
——在*******注射液配制过程中，（生产）在药液配制后过滤前等待（QC 的）各项质量属性检测结果，如果合格，则继续进入下一个工序，如果不合格则按照既定的内控质量要求进行调整，使其最终符合质量目标。
通过以上例子可见，过程控制是对 CQA 实现过程的所有方面（包括 CPP 和 CQA）进行监测（实施者可以是生产自己，也可以是 QC 甚至有可能是公用工程人员），并在可控范围及时进行调整，最终保证产品质量。
1、CQA 是基于用户安全的细化质量目标，CPP 是 CQA 实现的工艺控制条件，ICP是在实现 CQA 实现过程的识别和调控方法。
保证干燥失重在限度范围内的冻干参数：温度、压力，是——CPP,
冻干过程中对冻干参数的监控及可控范围内的调整即是——IPC..
由上，用通俗的语言来描述三者的关系：CPP 是实现 CQA 的直接方法，IPC 是保证CPP/CQA在设定范围内的手段。
内容来源： 制药人职场加油站
责任编辑：胡静 审核人：何发
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