他们有的来自于国内的创新药公司研发部门,在国内资本热度趋冷之后,从甲方转型CRO服务,去利用人才团队的成本差来给大厂打工;而波士顿,是世界生物制药业最集中的地方,不仅辉瑞、诺华、阿斯利康等国际药企聚集于此或设有机构,生物科技融资额力挫硅谷的波士顿也有大批新兴的Biotech公司。在它们的项目中,外企找外包除了比自建队伍省成本,确实在一定程度上能提高效率。
对CRO来说,这是一个遍地黄金的地方。
此前,得益于中国国内创新药监管和资本的改革,大量立项的新药研发诞生了海量的临床前&临床服务需求,不仅中国这批原本以海外客户为主的CRO厂商纷纷抽出产能接手国内订单,也催生了大量新生代小型CRO公司,海内外创新药研发热度爆棚,这批CRO公司一度出现僧少而粥多的情况。
然而,很快创新景气度下滑。国内这些药厂融资跟不少烧钱速度,不得不拿既有的团队去做一些短期能有产出的项目,也就出现了部分公司的研发部门也开始转型做乙方,来接这些海外创新药研发的外包订单。
但现实很骨感——黄金虽有,但不好捡。
虽然MNC大厂研发外包的服务方里中国的公司不少,但对于后者来说,首先品牌背书是一个很大的需要考虑的因素,这些突然冒出来的“小厂”很难进入供应商名单;其次,换一个服务方的决策链条很长,对于大厂来说,除非有什么大的事件驱动。
所以,这批在新冠放开之后,拿着旅游签过来找项目的本土新成立的CRO人员们,经常是在美国逗留几个月碰一鼻子灰之后,心灰意冷回国。然后——跳槽。
但是,国内厂商仍不厌其烦地往美国跑的主要原因是,国内的这些新药研发服务外包在价格战之下,基本已经赚不到钱,除了一些更后期的CDMO单子,整个医药外包产业链上,只有海外大厂的订单,才勉勉强强称得上有利润可言。
中国的这批CRO公司,一方面是受益于单抗类药物爆发叠加上美元宽松的宏观背景刺激的全球创新药研发热度上升,另一方面是得益于中国本土创新药从零到一的红利。内外需共振之下,把CRO这个原本小众的赛道推向了一个历史上空前绝后的高点。
如今,一边是全球经济下行对创新药这些高投入高风险赛道的挤兑,国内创新药行业也迎来一个泡沫出清时期,再加上似有若无的全球化脱钩的扰动,都让CRO这个以极快速度崛起的赛道,以一个同样的速度下坠。
2023年两大红利退却后的元年,这一年,CRO行业又该如何演绎?
-01-
矿少了,铲子也不好卖
都说CRO是一个卖铲子的行业,这个比喻确实很形象,因为某种意义上讲,国内创新药真的是一个矿型资产。
生命医学领域是一个富矿,里面关乎着整个中国人的健康状况和生存质量,有着极大的空间。此前,整个中国创新药监管政策尚不完善,医药产业只能在化药剂型改良和重要性领域找找金子,后面监管改革之后,国内新药研发体系慢慢成熟,也就给了一大批海内外生物医学科学家们去挖矿的一个良好的环境。
那些给矿工们买铲子的CRO公司,在这一波淘金热中大赚特赚。而这座矿的大小,也决定了这批主打国内创新服务需求CRO公司的行业规模。
据一位生物医药园区负责人回忆:国内这批新药创始人在创业前大多是外企的研发高管,以前CRO公司的人都是拎着一个包,各个办公室里拜访,求着外企们给他一点订单。
如今,生物医药潮起,这些做得早的CRO公司摇身一变个个都成了土财主,等到这批研发高管们开始创业时,不仅在服务订单上需要他们多上上心(因为太多排不过来,而且创新药研发时间进度很重要),很多时候,他们的启动资金都是CRO牵头设立的产业基金所给的。
这些挖矿挖出来的创新药品类在我国医药行业供给侧改革之初时,因为彼时刚脱离缺医少药的环境,稀缺度还算足够,所以无论是在景气度(估值)上还是实际需求(业绩)上都有一波实实在在的增长。然而,随着时间推移,大家慢慢发现多数创业公司挖到的都不是真正的有价值的矿产,经常是一些杂质含量很高、成色不佳的产品。
另一边,虽然矿产资源并没有想象的那么丰富,但是挖矿的人却越来越多了。
互联网&软件行业过去腾飞的二十年里批量地造福了一批VC基金,随着这两年互联网红利趋尽之后,这批裹挟着巨大财富的VC基金,开始进军生命科学赛道。
最典型的当属鼎晖和IDG,这两大元老级VC基金,几乎都是在2016年之后开始密集地投创新医疗赛道。地方政府和BAT等大厂在这个过程中推波助澜。至于红杉高瓴,都是在钱多的数不过来时开始闭着眼睛买生物医药项目。
结果就是大批量的新玩家纷纷涌入创新药行业,供给增多也是这两年支付端政策愈加收紧的先决条件。再叠加上创新药产出变少,中国的创新药行业马上也迎来了第一次产业出清潮。虽然大量的横纵向并购还没出现,但是砍临床管线、裁员、卖厂已经屡见于报端了。
景气度的下滑带来的是挖矿的热度下降,卖铲子的自然也日子要不好过了。
西南证券整理了16家代表性的A股上市CXO公司2022年业绩,其中除了三家接到大量新冠小分子cdmo订单的公司之外,绝大多数CRO公司业绩增速已经回到了30-40%的增速区间,这和此前动辄七八十甚至翻倍的增长截然不同。更有甚者,康龙化成这样的龙头公司,在去年业绩增速是负的。
并且,CRO的服务订单在业绩上都有一定的滞后性,因为每项订单执行周期大概2-3个季度,所以这些已经并表的业绩有很大一部分都来自于2021年。而2022年四季度国内全年一级市场融资额全年融资1459亿元,同比下滑-58.5%,连2021年一半都不到。低迷的投融资市场背后是更少的临床候选药物,CRO就是吃这口饭的,这会在未来一年之内慢慢体现在CRO公司的业绩上。
一款创新药的研发周期长达七年,但中国的创新药红利没这么久。所以在中国完整吃到这波创新药红利的除了第一波介入并已经完成退出的资本之外,剩下的就是这批做创新药外包服务的CRO公司。
但现在看来,他们马上也要迎来一个增长大幅放缓的日子。
-02-
一体化的背后是更加内卷
从2021年开始,以药明康德为首的头部CRO公司都在提一个概念,叫CRO服务“一体化”。
所谓一体化,即新药研发从临床前的药理、测试、药代动力学研究、安评,到临床试验一二三期,再到后续的注册、CMC、商业化生产……全部由一家CRO公司搞定,免去了再谈判和签合同的麻烦,省时省力。
药明做得早,临床前药物筛选和小分子生产(合全药业)都是发家业务,09年启动毒理业务,并于2012年收购津石杰成进军临床CRO服务,基本覆盖了整个新药从概念到落地的过程,很早便有一体化概念。
在前两年CRO彻底走进大众视野之后,这也成了药明竞争上的一大卖点之一。因为一来这个能说明这家早过了苦日子的CRO公司熬出来了,业务更全面和专业,二来确实也能降低新药开发过程中的沟通成本,毕竟创新药,进度很重要,越快出来,便能越早地拿到投资/商业化上的回报。
这之后,其它一些在细分赛道里走得比较前的公司,也开始横向拓展,纷纷加入一体化CRO大军。
比如国内临床CRO龙头泰格,从2021年开始已经有成熟的临床前开发和测试平台,并借助大分子生产进军CDMO领域;再比如做小分子生产的凯莱英,也是在2021年融了一大笔钱之后,就开始设立“生物医药研发生产一体化基地项目”;康龙化成是和药明几乎同时发家的头部CRO公司,一体化本身比较完备,在去年强化了动物房和小分子CDMO这两个模块。
甚至就连做分子砌块的药石科技,说白了就是关键化合物的工艺开发,如今也在朝着更下游的API-制剂一体化发展。A股上市公司的CXO七君子,每家都要给自己贴一个一体化的标签。
做一体化的公司,都是想最后拿到商业化生产订单,因为这一块涉及到的规模最大,利润最高。
以前创新药红火,研发里任何一个环节拉出来,都有足够的利润能给到CRO公司去吃,如今整个环节的利润越来越薄,大家的胃口越来越大。但所有公司都做全产业链,最终的结果就是价格战。
而只要开始打价格战,就意味着这个行业离萧条不远了。
当然,对于CRO公司来讲,这是竞争格局变坏之后的结果,但对于创新药公司来讲,花更少的钱能买到更多的服务,这是新药研发效率的提升。
但研发环节的成本不可能无限制地压缩。而目前,不少CRO公司都在价格上越压越低,据业内人士谈道,药明生物的一个大分子CMC价格已经只有原来的一半了。
大厂尚且这样,没实力没背景的小厂日子就更难过了。竞争者众,整个行业盘子还在变小,而利润还在变薄,三重原因压制下,才有了文章开头那个初创CRO公司纷纷拿旅游签往波士顿跑的场景。
一位业内人士评论道:就拿药学里的相容性研究来说,这个过程持续五个月,需要好几种不同的方法去做,单个项目打包价格从20万降到五万,基本不够覆盖相关技术人员的社保支出。这样的项目,能做成什么样子?
生物医药都是高风险、长周期的大项目,没办法去在价格上进行无限压缩。每一个细分环节都决定了最后产品BD或者申报时的数据,这是谈判的筹码,每省下来的一笔支出,背后都可能是这款药身上的一个坑。
对于一家致力做别人没做过的高风险创新药的企业来讲,在需要去赌确定性的研发环节里去拼命压缩价格,这样的创新药没有未来。
这反馈到CRO行业,除了短期能卷死同行拿到一点微薄利润之外,对整个创新药产业收益是负的。而没了创新药,也就没了CRO。
-03-
脱钩与逆全球化
前面两部分谈的都是服务于本土创新药公司的医药外包公司,而国内头部的几座大厂,营收大头都是来自于海外。而一谈到海外业务,有一个绕不开的话题就是全球化的脱钩。毕竟,药明生物UVL事件即使已经完全过去,却仍一直悬在整个CRO投资者的心头。
但一位从业者对这个话题很是乐观。
因为一两个环节的脱钩对整体CRO行业的海外业务无伤大雅,在国与国之间博弈中也起不到什么“政治作用”,就是这个行业里偶尔刮起来的一阵风而已;而整个产业链的脱钩,在他看来,几乎是不可能。
“因为从人才上讲放眼全球,很难找到像中国工程师这样速度快质量高、拼命做事的;另一块,对于一些更贴近制造业的生产端(CDMO),这需要大量熟练的工艺以及操作工人,生物医药是一个相对没办法自动化的产业,不太容易控制,因此背后需要大量的积累。”
整个生物医药制造产业链的回流,像一艘大船掉头,这不是一两届政府能做完的事情。产业链转出去容易,因为生产力压制,让别人赚钱,自己的成本还降低了。但是转回来,就是两边都要亏钱,两边都难接受。
再者,美国(至少在药品领域的)制造业转出去已经接近半个世纪,这半个世纪整个产业里积累出来的各方面的经验,再拿回去,也需要交大量学费。
存量业务整体转走是一件很难的事,但一个悲观的点在于,海外的甲方们在开辟新的业务时,会受到这层地缘政治的影响,如果不是毫无选择,会更加青睐譬如印度这样的市场。
而这类变化不是想象中的空穴来风,一些此前和国内CRO公司已有合作的药企,已把一些项目开始转移到印度等国,他们毫不掩饰的表示,这种转移确实“花了更多钱,带来成本的上升”,但比起长远的不确定,改变必须要做。
这给中国CRO公司海外业务拓新蒙上了一层阴影。这也是药明、凯莱英等大厂去海外建厂的一大原因。但即使没这层“阴影”,国内的CRO公司出海也不是一件容易的事。
如文章开头所述,海外的CRO订单大多数还是掌握在药明、康龙化成等大厂手里,至于更高端的订单,美国本土也有着大量CRO公司嗷嗷待哺,再怎么说,那边是CRO的老家。国内这批新入局者,或者说,想要弯道超车的玩家,只有利用自身灵活、响应速度快(但同时专业性要跟得上)以及价格优势,然后找到有这样需求的公司。
“这种特点在美国对小公司有吸引力。有些创业公司的手上一共才300万美金的,他找个大的CRO,要花50万美金;但找个一个小的CRO,可能确实需要甲方操点心,但是只花一半的费用,且对方配合顺利,速度快。但大厂就不会考虑了,大厂一般选供应商的第一个标准,就是需要在美国注册超过一定时间,这一下子就排除了许多新兴的CRO。”上述业内人士提到。
他也介绍了一种新的玩法:一些国内稍有余钱的公司,再加上新融来的钱,去海外低价收购一个本土的CRO公司,然后接下来这家公司的一些上下游客户的CRO订单,慢慢发展。
但这种为了“拿客户”的并购,面对几个公司文化的融合,内部消化需要成本和时间,甚至会淹没掉拿到客户的利好——也是一种左右为难的局面。
-04-
破局:卡别人脖子
当然,新崛起的CRO还有一条路,就是在一些很细分的领域里做到人无我有,走“小而美”的路线,去卡别人的脖子。但这个需要手里有绝活,能在别人都没发现的情况下你先做到了,并且将其产业化,这属于老天爷赏饭吃。
国内在技术上的“绝活”不多,但是有些“资源”却有一定的稀缺性。
上周,全球临床前CRO龙头公司查尔斯河在电话会上表示,公司受到美国司法部传票,会针对其从柬埔寨进口的试验用猴展开调查,查尔斯河因此暂停从柬埔寨进口实验猴。有券商解读,这将增加我国临床前CRO在海外客户的安评订单获取。
一位从事新药研究的人提到,在试验动物这块,中国的确有一定竞争力,因为东南亚的实验动物监管标准并不严格,猴子都不合格,有些猴子甚至是野外抓回来的,身上病菌、背景基因都不一样,但会被“洗白”成规范饲养的猴子,这在生物药研究中都是不合格且有重大隐患的。
中国因为这两年融入全球制药体系,监管标准跟上来了,同时相比欧美美国动物保护机构比较严格的大背景下,实验用动物资源会相对比较丰富,所以在这一块勉强能称得上是“卡别人的脖子”。
但这种卡脖子,一来动物保护这件事终究会被提上日程;二来,欧美在这种“被卡脖子”的情况下,已经在找新的出路了,计算机模拟和类器官就是一个新的方向,这两年已经有一些小的起色。
所以,国内的CRO公司要真的去卡欧美大厂的脖子,从而换取长期的服务订单,终究还是要在技术上不断精进。
而这一步,刚崛起的CRO还是赶不上国内大厂的步伐。比如药明,在2021年收购英国OXGENE,完成CGT疗法里的病毒测试类业务的布局;康龙化成本身以小分子为主,也在朝CGT转型;凯莱英从高瓴等一众资本手里融来的大几十亿,也都很大一部分发力在了ADC和CGT这两个赛道。
这些项目贵吗?贵!这些东西火吗?还不火。至少从商业化层面看,后端的生产环节目前应用场景还不多,因为没几家的产品出来。但是大家很确定的是,未来这几个新的治疗方式的大面积落地,就在三到五年之内。
而除了双抗、ADC、CGT、核酸类药物……还有一些更为前沿但目前研发进度和关注度远不及前者的领域,这些是药企的机会,也是国内这批新兴CRO公司的机会。
只有去赌新的技术,去卡别人的脖子。
赌了成功的可能性并不高,即使成功了独享整个赛道盈利的窗口期可能也就两到三年,因为一旦火了,后面的跟随者就来了。但不赌,就一定会在内卷的大趋势下被慢慢淘汰。
2024-12-03
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2024-12-03
口服固体制剂作为临床应用非常广泛的剂型之一,其传统生产模式存在产尘量大、生产暴露环节众多以及工序复杂等特点。因此,在生产 OEB4-5 级标准的口服固体制剂时,面临的挑战是多方面的。本文从车间建设的角度出发,探讨了针对高毒性或高活性等固体制剂生产所需采取的技术手段与措施。
作者:卞强、陈宁
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