发补材料提出问题往往具有与之相关的背景信息，这些背景信息对发补意图的判断至关重要。如果企业不掌握这些隐含的信息，就难以完全理解CDE的要求及其出发点，从而陷入一种“不知从何着手”的境地。例如：

新药审评审批是基于法规以及科学的综合性行为。细胞治疗行业中科研人员的比例很高，因此在处理某些基于法规的发补意见时，整个思维模式还是科研导向的。因此，资深科学家反而未必能把握审评员提问的重点，有时候会按照发文章时对待审稿人意见的方式来处理，这样就容易因为在技术方面想得太深而忽略了真正的关键信息。

某企业的CART产品的小鼠药效学实验出现给药组动物死亡，收到意见要求对死亡原因进行进一步分析。该企业判断CDE可能是从科学层面怀疑产品存在安全性风险，因此以撰写文献综述的态度，引经据典的分析自家产品在科学原理上的安全性、国外相关技术的科研进展、动物死亡在各个CART实验中的发生频率及合理性、以及动物实验并不能代表临床表现等。但却忽视了动物实验的常规流程，没有准备死因分析和组织病理学报告。

万幸的是，在提交材料前，该企业咨询了注册方面的专家。经分析，药效学实验已经达到了实验目的，少量小鼠死亡无关大局。只不过，根据常规流程，动物死亡应该进行死因分析，具体可以包括小鼠死亡时的一般状况、组织病理学等，最终得出一个“小鼠死亡不影响实验结论”的综合性评价即可。没有必要对小鼠死亡这个事情进行长篇大论。

该企业据此及时调整了发补回复，最终顺利通过发补。

发补的问题企业有所考虑，也准备了支持性证据，于是对发补内容提出了不同意见。但是，企业的考虑并不完善。CDE掌握了更有力的证据，压倒了企业提供的证据，反而暴露了企业对该问题理解不到位的情况，加剧了CDE的担忧。

某企业的CART制剂处方中DMSO的含量选用了7.5%，被要求调整DMSO的含量。企业在发补回复中提出了3条理由支持现有处方的合理性：

但是该企业不清楚的是，CDE掌握了更为全面的信息：

最终，CDE没有接受该企业关于DMSO含量的发补回复。

发补的问题企业之前就有所考虑，也准备了理由和依据来佐证自己的观点。但是相关理由没有在申报资料里呈现，而是被技术人员放在心里，准备“等问到的时候再回答”。结果由于缺乏说明而让CDE产生误解，认为是企业考虑不够周全、调研不够充分，最终引起发补。惜字如金有时与企业想保守技术秘密有关，但更多时候并没有特别的理由，单纯就是因为“没想到这个也要写在申报材料里”。

某企业的临床方案包含CART生产期间进行桥接治疗，而桥接方案中未纳入该适应症常用的抗体D药。事实上，临床人员在前期调研的时候其实反复权衡过是否应纳入D药，最终因为D药半衰期较长、可能影响后续CART回输等原因，特意将D药从桥接方案中删去。这些考虑并未在临床方案或相关材料中予以说明，而是准备等审评员问询的时候再与其讨论。

但是，审评员并未就D药相关问题进行问询，而是直接在发补资料中要求企业调研已上市CART产品的相关情况（其实该企业之前调研过的），并据此修改企业的桥接方案。

考虑到发补是整个申报的最后一次沟通机会，公司领导为了稳妥起见而选择接受CDE意见，临床人员前期调研的结果从始至终也没有发挥任何作用。

发补回复一般都是具体且明确的，但也会有“字越少、事越大”的情况出现。在这种情况下，发补意见看起来会像是一个模板性的制式回复，且字数很少，往往只有一句话。这种情况是最难处理的，因为这说明申报材料有大范围的内容缺失，审评员已经无法一一列举了。

某企业申报的CART产品带有一个创新性的基因敲除元件，会通过沉默特定基因来强化CART在肿瘤微环境中的扩增。在发补时收到意见“请申请人总结分析基因改构是否引发其他安全性风险”。针对该意见，企业回顾了产品设计理念及科学原理，并提交了已完成的10例IIT临床的简要总结，以论证基因敲除元件“没有引发安全性风险”。

但事实上，CDE对这个基因敲除元件的安全性是很担心的，而企业的论证远远不足。对于这条发补意见，企业需要准备一份综合性的材料，包括从科学层面阐明该基因相关的信号通路及生物学功能的详细说明，以及从实验层面证实该基因对细胞生理功能的影响、基因敲除是否有脱靶、强化扩增是否会带来不受控制的扩增或者成瘤等一系列问题，并且可能还需要与未敲除的常规CART产品进行非临床对比。IIT数据也应着重完善基因敲除相关的临床表现和临床检测结果，否则IIT数据对该发补问题的支持就非常有限。

最终，该企业提供的发补回复不能消除审评员的担忧，且相关实验也不太可能在几个工作日内完成，因此在CDE的建议下，该企业主动撤回了此次申请。

发补是IND申请的最后一道难关。细胞治疗类产品由于其具备一定的特殊性，因此发补可能遇到的问题也与其他生物制品有所不同。因此，我们在此对相关问题进行总结，以帮助企业捋清监管要求，在注册申报过程中做出正确的决定。