抗体-药物偶联物由抗体、连接子和毒性小分子组成，兼具抗体的高特异性和毒素分子的强效杀伤能力，能够精准靶向并杀死肿瘤细胞，已成为临床肿瘤治疗的重要组成部分，也是目前创新药物研发的热点。
截至2022年12月18日，全球共有15款ADC药物获批，FDA批准了其中的12款，适应症包括实体瘤和血液瘤。国内则有5款ADC获批，分别是Seagen的Brentuximab vedotin、基因泰克的Ado-trastuzumab emtansine、辉瑞的Inotuzumab Ozogamicin、Immunomedics的Sacituzumab govitecan和荣昌生物的维迪西妥单抗，另有第一三共的Enhertu和罗氏的Polivy提交NDA。
“魔法子弹”ADC可为患者带来较大临床获益，甚至改变肿瘤治疗范式。
由Seagen开发的靶向CD30的Adcetris已成为难治性霍奇金淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的一线疗法，改善了患者的治疗结局；第一三共/阿斯利康的DS-8201则革新了整个HER2+乳腺癌的治疗格局，对HER2-乳腺癌人群同样具有极佳疗效，在今年ASCO上公布的DESTINY-Breast04试验中，DS-8201相比化疗，让HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月，中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月,实现了HER2靶向药物在HER2低表达患者上的疗效突破。2022年，8月5日，FDA批准DS-8201用于不可切除或转移性的HER2低表达乳腺癌，改写了乳腺癌的分类标准。
2022年8月11日，FDA又加速批准DS-8201用于HER2突变的非小细胞肺癌，成为首个用于肺癌的HER2靶向疗法。
然而，抗体-连接子-毒素分子的多重组合，就如同是一把双刃剑，在给ADC药物带来强大疗效的同时，也给它带来了毒副作用发生率、严重程度均高于一般单抗和小分子的缺点。
在FDA批准的12款ADC中，仅2021年批准的靶向CD19的Loncastuximab tesirine和2019年批准的靶向CD79的Polatuzumab vedotin未被添加黑框警告，其余10款ADC均被添加黑框警告（FDA对某种处方药潜在危险或可能致命的风险的总结，在药品说明书醒目位置使用加黑加粗的边框加以突出），黑框警告概率远远高于普通的小分子及单抗，涉及到的毒副作用包括严重的肝毒性、眼毒性、严重的皮肤反应、中性粒细胞减少、进行性多灶性白质脑病及间质性肺病（ILD）等。
1）根据一项囊括169项临床试验共22492名患者的meta分析[1]，使用ADC药物进行治疗时，所有级别不良反应的总发生率为91.2%，
≥ 3
级不良反应的发生率为46.1%，常见不良反应与化疗药物报导的类似，如淋巴细胞减少症（53.0%）、恶心（44.1%）、中性粒细胞减少症（43.7%)、视力模糊（40.5%）和周围神经病变（39.6%），主要为剂量限制性的脱靶毒性。这169项研究中有153项报告了ADC治疗导致的患者死亡，总体发生率为1.3%，死亡的直接原因主要为肺炎、败血症和呼吸衰竭。
图注：ADC方案中≥3级治疗相关不良事件的总体发生率[1]
2）对于不同的ADC药物来说，其不良反应谱和发生率也有差异。DESTINY-Breast 01试验结果显示Enhertu的不良反应主要为deruxtecan相关的副作用，如恶心(79%)、白细胞计数减少(70%)、中性粒细胞计数减少(62%)、天冬氨酸转氨酶升高(41%)、血小板计数降低(37%)等，其中被黑框警告的间质性肺病发生率为9%，因间质性肺病导致的死亡发生率则达到了2.6%[5]。
3）最近获批的
Mirvetuximab Soravtansine
则因眼毒性被添加黑框警告，其可能引起包括视觉障碍、角膜病变、干眼症和葡萄膜炎在内的严重眼部副作用。根据2022 ASCO大会上公布的安全性数据[7]，Mirvetuximab Soravtansine最常见的不良反应包括视力模糊（63%）、疲劳（58%）、角膜病变（43%）和干眼症（35%）等。这和GSK开发的Belantamab mafodotin类似，其主要不良反应也为眼毒性，原因可能是二者的有效载荷易在角膜上皮细胞聚集。
图注：Mirvetuximab Soravtansine则因眼毒性被添加黑框警告[7]
ADC的毒素小分子和抗体部分均可影响正常细胞，从而导致不良反应。其不良反应可以分为在靶和脱靶毒性，在靶毒性是由ADC杀伤表达靶抗原的正常组织产生，脱靶毒性则是指ADC在不表达靶抗原的组织中产生的杀伤。根据临床观测，由毒素小分子引起的脱靶毒性是ADC不良反应的主要来源。
在靶毒性：
抗体部分介导的ADCC、CDC效应均可在表达靶抗原的正常细胞上发生，并导致不良反应，比如继发性的肾损伤。此外，抗体部分也可阻断正常细胞靶抗原的信号传导，比如HER2靶向的ADC可作用于表达HER2的肺上皮细胞、心肌细胞，通过抗体阻断HER2通路或是小分子毒素直接杀伤，引起肺损伤、肝毒性、LVEF降低等不良反应。
脱靶毒性：
毒素小分子在血液循环中的脱落、对正常细胞的旁杀效应以及正常细胞对ADC的内吞/摄取均可导致脱靶毒性，使正常细胞遭受毒素小分子损伤。首当其冲的便是血液循环中的淋巴细胞、粒细胞、血小板等，其次还包括容易蓄积亲脂性小分子的肝、药物排泄经过的肾，此外还包括对肺、神经、皮肤等组织的杀伤，从而引起临床上观察到的与化疗药物类似的不良反应。
肝毒性：
用药前和用药期间进行肝功能检查，并在发生肝功能异常时及时进行干预。
眼毒性：
可预防性使用无防腐剂人工泪液和类固醇滴眼液。1级副反应无需采取措施；2级则暂停给药，改善至1级/基线时再按原剂量恢复给药；为3级则暂停给药，恢复至1级/基线水平剂量降低后恢复给药；4级则停止用药。
血液学毒性：
应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药进行二级预防。
间质性肺病：
对于无症状(1级)ILD，考虑使用类固醇皮质激素治疗，可继续ADC治疗；2级ILD则暂停用药，口服或静脉给予糖皮质激素，直到缓解至0到1级；3级及以上考虑永久停药，部分患者考虑经验性给予抗生素，请呼吸专科医生会诊等；如果症状持续恶化，建议多学科会诊，并积极干预。
心脏毒性：
在应用DS-8201和T-DM1之前，对患者全面评估，以充分纠正心血管病等危险因素；如LVEF绝对值<50%(下降≥16%)，或在正常范围但治疗过程中LVEF下降幅度≥10%，暂停ADC药物治疗，并给予血管紧张素转换酶抑制剂等药物，待LVEF恢复正常后再进行ADC治疗；如LVEF降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭，应永久停药。
ADC药物通过将毒素小分子与抗体连接，提高了小分子的靶向性，造福了诸多肿瘤患者。但由于有效载荷毒性明显提升、连接子循环不稳定等原因，目前的ADC药物尚未表现出较化疗小分子或单抗更佳的安全性。
因此，一方面，我们需在临床应用ADC时做好副反应监测和风险管理，及时应对出现的不良反应；另一方面，我们更需要从ADC分子本身着手，不断优化其抗体、连接子及毒素小分子，改善PK/PD性质，提高递送效率，从而实现弱毒性下的强药效。
[1] Zhu Y, Liu K, Wang K, Zhu H. Treatment-related adverse events of antibody-drug conjugates in clinical trials: A systematic review and meta-analysis. Cancer. 2022 Nov 21.
[2] Carrie Wynn, Ritesh Patel, Shou-Ching Tang et al. Increased systemic toxicities from antibody-drug conjugates (ADCs) with cleavable versus non-cleavable linkers: A meta-analysis of commercially available ADCs. Journal of Clinical Oncology. 2022 40:16_suppl, 3032-3032
[3] Ma, F, Xu, B. Expert consensus on the clinical application of antibody-drug conjugates in the treatment of malignant tumors (2021 edition). Cancer Innovation. 2022; 1: 3– 24.
[4] Lievano, F.A., Scarazzini, L.J., Tyczynski, J.E.et al. Risk Minimization of Antibody–Drug Conjugates in Oncology: A Review. Drug Saf 44, 733–742 (2021).
[5] https://www.enhertuhcp.com/en/breast/efficacy/destiny-breast-01
[6] Eaton JS, Miller PE, Mannis MJ et al. Ocular Adverse Events Associated with Antibody-Drug Conjugates in Human Clinical Trials. J Ocul Pharmacol Ther. 2015 Dec;31(10):589-604.
[7] https://www.immunogen.com
来源：BiG生物创新社
评论
加载更多