新冠病毒是在越变越弱吗？
最近国内防疫措施的调整深刻影响着每个人的日常生活。不少地区的感染病例在持续增加，很多人非常关心如今的新冠病毒还危不危险。一种说法是病毒的进化方向是越来越弱，这种说法有道理吗？如今的奥密克戎病毒株是在往致病性减弱的方向发展吗？
图源：istockphoto,Robin De Roeck
进化是地球上所有物种都存在的现象。
有意思的是我们对进化这种客观规律往往会加上主观的意见。
比如对动物乃至人自身的进化方向，我们更倾向于“更高、更快、更强”。一旦到了细菌、病毒这些病原体，我们却不自觉地会倾向于它们进化得“更弱”才有道理。
实际上这主要是我们从人的角度出发看待其他物种时带上的“偏见”。从科学原理上看，进化的基石是物种繁衍过程中不断累积的基因突变，而突变是随机的，这也使得
进化的基础是随机的变化
。那我们观察到的“进化方向”是怎么回事呢？其实是自然选择在起作用。一个物种里那些适应性更高的个体更有希望存活下来，把自己的基因传递下去。因此那些促进
“适应性”
的突变就更有希望被自然选择所“青睐”，逐渐扩散。
可是面对自然选择，适应性是复杂多样的，不是简单的“强”或“弱”，更不是我们人眼里的“强弱”。
比如有很多雄性鸟类颜色非常艳丽，更容易被捕食者发现。理论上说，大家都应该进化得灰不溜秋，不容易被捕食者抓住才对，自然界也有很多这样的例子，比如保护色、拟态等等。可是雄鸟艳丽的羽毛、动听的歌喉，往往与性选择有关，雌鸟会选择更“好看”、“好听”的雄鸟，因为这羽毛更亮丽、叫声更复杂嘹亮背后可能代表了身体更强壮，基因更好。最终我们看到的进化方向其实是多种因素如物种间、物种内以及自然环境等综合作用下的适应性优势。
病毒的进化也是同样的道理。由于病毒是严格寄生的生物，我们容易产生“如果寄生者强了，寄主不就完了，那寄生的也活不下去了”的印象，由此觉得寄生者必须越来越弱，和宿主关系越来越和谐。
但现实中的病毒进化远不是那么非黑即白。例如澳大利亚曾经1950年代引入过粘液瘤病毒控制在当地泛滥成灾的野兔，一开始粘液瘤病毒在兔子中的致死率超过99%，可短短几十年的时间里，致病性更弱的病毒株与抗性更强的兔子被筛选出来，让粘液瘤病毒不再能有效控制野兔数量
[1]
。这似乎是病毒越来越弱的良好例证。但另一方面，艾滋病病毒
（HIV）
从1980年代大流行开始算起进入人体已经有40多年，我们并没有看到它变弱的迹象，甚至最近还有研究显示致病性更强的HIV亚株获得传播优势
[2]
。
即便是人体常见的呼吸道病毒，我们也很难说进化的趋势绝对是致病性变弱。例如季节性流感与呼吸道合胞病毒
（RSV）
作为最常见的呼吸道病毒，一般在每年冬季出现感染高峰，不同年份的严重性有一定差异，但没人能说流感病毒或RSV在越变越弱。如果参考一个短期内造成大量感染与死亡的呼吸道病毒，最好的例子或许是1918年西班牙大流感背后的H1N1病毒株，可在流行期间这一病毒株没有显示毒力下降，而科学家重建了当年的病毒株后也证实了其更强的致病性
[3]
。
从这些例子可以看到对于一个病毒的进化而言，和其它物种一样，在自然选择下的适应性才是关键，不是单纯的致病性强弱。另外，也要注意一般说到物种的进化，时间尺度都比较久。即便是上文提到的粘液瘤病毒，对应的宿主是生命周期短繁殖迅速的兔子，二者协同进化，也是在几十年的时间尺度上在澳大利亚筛选出了毒性弱的病毒与抗性强的兔子。
而我们如今异常关注的新冠病毒，进入流行也不过三年，对应的宿主——人，生命繁殖周期又长，很难在数年之内咱们两个物种就协同进化，从相杀变相爱了。
但在另一方面，新冠“演变”到奥密克戎病毒株，看上去确实变弱了。从最近一段时间的世界卫生组织全球新冠统计来看，每周全球新冠死亡人数已经稳定到了一万以下，新增感染病例也稳定在250万这个范围。这些人数单纯从疾病负担来看仍不可忽视，可在过去三年的全球大流行下，已是大幅下降。
不过这倒很难说是病毒是进化“弱”了。如果我们看所有全球新冠病毒株的亲缘关系
[5]
：
对照过去三年全球主流病毒株的更替，会发现几个主流病毒株之间是平行的演化关系。例如在最早的原始病毒株之后，全球在不同地域出现了阿尔法、贝塔、伽马三个主要的变异株，其中阿尔法流行范围更广。而到2021年夏天，德尔塔迅速取代了其它突变株，成为全球主流病毒株，直到2021年末奥密克戎出现并在2022年初取代德尔塔，成了主要病毒株至今。
当然，上述主要病毒株下面都有自己的支系
（如奥密克戎下有BA.1，BA.2，BA.5等）
，但就这些主要病毒株而言，在进化关系上都是平行的。德尔塔不是从阿尔法进化出来的，奥密克戎也不是从德尔塔演变来的。从这种平行的亲缘关系来说，我们很难称如今奥密克戎致病性减弱是一种进化方向。更为关键的是之前在全球占据主流的病毒株——阿尔法和德尔塔，是“一代更比一代强”。阿尔法的致病性强于之前的原始株，而德尔塔又强于阿尔法。这更让新冠在进化得越来越弱的说法很难成立。
更准确的说法是，我们观察到目前的主流病毒株——奥密克戎比以往的新冠主流病毒株在致病性上有减弱。
科学家也解密了这一现象背后的一些生物学机制。我们知道新冠病毒进入人体细胞是依赖病毒上的S蛋白与人体的ACE2受体结合。不过具体的过程更为复杂，S蛋白在与ACE2结合之外，也会被人体内的酶剪切，这种剪切也与新冠病毒感染细胞以及致病的能力密切相关。在S蛋白介导新冠感染人体细胞过程中还有一个很重要的现象是细胞融合，一个被新冠病毒感染的细胞，在这个细胞表面病毒颗粒的S蛋白还能与另一个未感染的细胞结合，促使两个细胞融合在一起，如下图所示
[5]
：
细胞融合可以让病毒更快地在细胞间扩散，与新冠致病性关系密切。在分子机制上，细胞融合的发生需要S蛋白被酶剪切，这主要仰赖人体的TMPRSS2来完成。以往的新冠主流病毒株阿尔法与德尔塔都是有了更强的促进细胞融合能力，究其原因是它们在S蛋白切剪位点上的突变导致被TMPRSS2酶切的效率更高
[5]
。更强的细胞融合能力，也导致它们的致病能力更强，或者说内在毒性更强。
不过奥密克戎在S蛋白上发生大量突变后出现了与以往阿尔法、德尔塔病毒株完全不同的现象——变得没那么容易被TMPRSS2酶切了。以往病毒株进入人体细胞，一面靠与ACE2结合，另一面是TMPRSS2酶切促进与人体细胞膜融合。到了奥密克戎，S蛋白没法被TMPRSS2有效剪切，进入细胞主要依靠与ACE2结合后被细胞胞吞，同时S蛋白剪切的消失也让奥密克戎不再高效促进细胞间的融合
[5]
。
这种感染细胞方式上的差异也带来了侵犯组织上的差异。奥密克戎仍能非常高效地入侵上呼吸道，但在肺部TMPRSS2表达较高，没法有效利用TMPRSS2的奥密克戎入侵能力就弱了不少。而入侵肺部攻击下呼吸道的后果往往比上呼吸道感染严重。促进细胞间融合能力的消失也限制了奥密克戎在组织内扩散的能力与致病性。这些也是为什么科学家们观察到奥密克戎在实验动物上的致病性更弱的原因
[5-
6]
。
奥密克戎不同以往病毒株的入侵细胞方式、组织嗜性在今年年初时就被全球多个研究组反复验证。而在奥密克戎与德尔塔共存的时期，即2021年12月到2022年初，真实世界的跟踪研究也证明了奥密克戎在人体里的致病性弱于德尔塔。比如英国的一项研究发现奥密克戎感染者的住院风险大约是同期德尔塔的41%，死亡风险是其31%
[7]
。
奥密克戎内在的致病性减弱了，但这可以解释为什么现在新冠全球死亡病例逐渐减少吗？我们来看自疫情暴发以来的全球新增新冠死亡病例变化：
奥密克戎出现后仍然造成了大量死亡，其高峰甚至与致病性更强的德尔塔不相上下。还可以参考美国的新冠死亡
[8]
：
奥密克戎造成的死亡人数一点都不比毒力更强的德尔塔少。
在美国，2020年新冠造成死亡38万多人，2021年是46万多，均为仅次于心血管疾病与癌症的第三大死因，而2022年至今，新冠致死22.5万，仍然仅次于心血管疾病与癌症
[9]
。即便不算2021年底有一部分死亡也是奥密克戎造成，仅在今年奥密克戎造成的健康危害也一点都不“弱”。
这是因为奥密克戎的传播能力实在太强了，远超以往病毒株。还是以美国为例，奥密克戎在2022年初造成的感染病例远超以往任何一个病毒株：
即便住院、死亡风险连德尔塔的一半都不到，可经不住感染人数能超过德尔塔好几倍，最后总体的住院、死亡人数反而更高了。
可是我们也能看到在2022年初奥密克戎高峰过后，像美国乃至全球的新冠疫情都“缓和”了很多，特别是死亡的新增，没有以往那么多波动，处在相对较低的位置。这也是包括世界卫生组织在内均提到的，如今新冠的重症、死亡与感染逐渐脱钩，感染病例的增加没有再带来住院、死亡的激增。
过去这一年奥密克戎确实变了不少，年初时占主流的是BA.1，后来BA.2占据主流，到夏天变成BA.5，最近BQ.1与XBB这些开始在一些地区成为主导。是这些奥密克戎亚株一个不如一个了吗？
如果看新加坡在不同奥密克戎亚株下的病例变化，似乎是会有这种感觉
[10]
：
XBB，BA.5与BA.1，一个比一个引起的感染高峰更小。可是在致病性上，目前没发现奥密克戎各亚株间有区别，反而在南非，研究显示BA.5与BA.1致病性一致
[11]
。从传播能力上看，新加坡等地都是后一个亚株取代前一个，是后面的亚株展现出了竞争优势。
其实这是目前决定一个地区疫情走向、严重程度最关键的因素：
人群的免疫基础
。
要知道一个病原体表现出来的致病性从来都不是病原体单方面决定的，而是病原体本身与宿主的相互作用共同决定的。对于新冠而言，病毒株的内在致病性固然有影响，但如今表现出来的疾病严重性，更大的决定因素其实在人身上——我们对新冠病毒的免疫水平。
2022年至今，全球很多人都接种过新冠疫苗，美国、新加坡等地经过几次奥密克戎自然感染，进一步增加了当地人群的免疫基础。在人群免疫基础较高的情况下，后续奥密克戎亚株的影响力自然受限了。也就是说，是人群免疫基础让病毒看上去“弱”了。
当然，奥密克戎也在想办法克服这种免疫屏障。如果我们看如今占据优势的奥密克戎亚株，往往都是有着更强的免疫逃逸，特别是逃避中和抗体为主的体液免疫
[12]
。其实只有对疫苗接种以及过往感染的免疫逃逸更强，才能让一个亚株在人群免疫水平较高的环境下突破阻碍，还能感染人。
但是，目前这种免疫逃逸都不是绝对的
，例如即便用基于原始株研发的疫苗做增强针，也能增加对奥密克戎各亚株的中和抗体，而过往奥密克戎的突破性感染，也增加了对免疫逃逸更强的BQ.1、XBB等新亚株的中和抗体。这带来的结果就是奥密克戎的新亚株们仍然可以感染不少人——包括打过疫苗甚至不久前被其它奥密克戎感染过的人，但最终重症与死亡的人少了。
我们看到的奥密克戎致病性减弱，很大程度上其实不是奥密克戎内在致病性与德尔塔的区别，而是过去这一年全球人群免疫基础变化带来的疫情走势变化。
对于没有免疫基础的人来说，奥密克戎仍然非常致命。比如香港在年初BA.2疫情暴发时，老年人的疫苗接种率很低，导致了很多死亡。参考香港当地分年龄段与疫苗接种状况的病死率
[13]
：
80岁以上老人未接种疫苗，病死率高达14.67%，70-79岁则为4.52%，60-69岁为1.71%。就算是40-49岁中年人，未接种疫苗病死率也有0.15%。考虑到奥密克戎极强的传播力，如果一个地区没有免疫基础或免疫基础较差，造成的重症、死亡风险显然是不能忽视的。
当然，我们也可以看到，同样在香港，即便是身体脆弱的80岁以上老人，接种四针疫苗后，病死率就非常低了。而接种过疫苗的年轻人，因新冠感染导致重症乃至死亡的数量更是非常少。加上如今还有对奥密克戎仍然高效的抗病毒药物，我们不需要新冠变弱，通过主动的疫苗治疗药物干预，也能把新冠的健康威胁控制住。
不过，在全球新冠免疫基础较高的今天，我们也要承认这种
免疫基础是不平均的
。首先不是每个地方都有很高的免疫基础，有些地方未必像其它地方那样有高效疫苗接种和多次自然感染带来的免疫屏障。奥密克戎在这些地方暴发后的威胁依然不容小觑。其次，即便人群免疫基础高了，不代表所有人免疫基础都高了。每个社会都会有一些较为脆弱的人，比如免疫抑制人群。可能是因癌症、自身免疫疾病接受治疗导致免疫抑制，也可能是HIV感染等疾病导致免疫抑制，他
（她）
们未必能像普通人那样通过疫苗接种、自然感染获得较高的免疫防护。如何为这些人提供保护，新冠不在他
（她）
们身上逞强也是需要公卫部门、医学界考虑的。
而我国老年人疫苗接种尚不理想，不少高危人群之前因对疫苗接种禁忌的误解也未完成接种。此刻在疫情防控政策调整之际，我们更应关注完善我国的人群免疫基础，而不是幻想奥密克戎本身是否变得足够弱。
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