迷茫的GM-CSF单抗

MayerRC 2022-11-08

此前，葛兰素史克(GSK)（10月27日）宣布，由于一种治疗类风湿性关节炎（RA）的实验性单克隆抗体疗法Otilimab在三期临床试验ContRAst-3中的未能达到主要终点后，该公司将终止该疗法的开发。事实上对于近一年多以来GM-CSF单抗的失败，这已经不是第一次。

被诅咒的GM-CSF

GM-CSF抗体目前主要应用于治疗COVID-19的细胞因子风暴和RA这两项疾病，而此前对于Otilimab的临床开发也主打这两个方向。先前的临床ContRAst-1和ContRAst-2虽然到达了ACR20的主要终点但不足以改变患者的治疗方案，而此次ContRAst-3则在目前针对大分子DMARD和/或JAK抑制剂没有足够响应的患者也失败了，这意味着在RA临床中较为彻底的失败。考虑到此前Otilimab已经在新冠上未达统计学意义的主要终点，此次放弃RA基本等于放弃Otilimab了。

事实上，这一现象不仅仅在Otilimab这一家的GM-CSF抗体上。目前除了两家国内公司的STSA-1005和TJM2(TJ003234)之外，GM-CSF抗体在这两项适应症上的临床几乎沦陷。

就比如Mavrilimumab，目前Kiniksa Pharmaceuticals只打算开发其罕见心血管疾病中的应用，尽管在RA和巨细胞动脉炎中的效果都不错，都在II期到达了终点，然而这家公司也没有将其推进到III期的打算。

而拥有KB003的KaloBios不仅临床失败，就连KaloBios这家公司本身都因为很著名的Martin Shkreli案件而破产了。

图：Martin Shkreli

MORAb-022（Gimsilumab）的命运较为坎坷，最开始由Morphotek研发，但随后被卫材收购，而卫材又将商业权限交给了Roivant Sciences，Roivant Sciences曾试图将新冠和强直性脊柱炎作为适应症，但在新冠II期临床没有披露结果后，在该公司的官网上就找不到Gimsilumab的管线了，很可能已经被雪藏或弃用。

同样曾在安进、武田分别接手过的Namilumab（MT-203; AMG-203; IZN-101），目前的开发公司Kinevant Sciences仅将结节病作为适应症开发方向发展。预计2024年将获得营业数据。

Humanigen公司的Lenzilumab在胸科发表同行评审的出版物上的数据曾一度表明，支持在新冠早期治疗中应用Lenzilumab，但最终其临床结果仍旧认为无法证实其新冠上的临床益处。目前其临床适应症已经改为相当偏门的NRAS、KRAS和CBL基因突变的高危慢性粒单核细胞白血病。而受此影响，Humanigen公司的股价已经从巅峰时期的23美元跌至现在的0.14$，市值仅为1450多万美元，面临摘牌的风险，更因证券欺诈而被投资者集体诉讼至法院。

那么如果抛开新冠和RA这两项适应症，在其他领域也可能有GM-CSF的用武之地。

GM-CSF还有哪些可能应用？

如果从机制入手，GM-CSF的异常表达会导致过度的炎症、疼痛、趋化和组织损伤，并促进其他致病细胞因子的产生，“GM-CSF网络”通过持续和过度活跃的炎症反应，促进疾病。该网络是一个正反馈回路，涉及单核核细胞/巨噬细胞、TH细胞和邻近细胞群体之间，相互分泌GM-CSF和促炎细胞因子/趋化因子，该网络的细胞因子中最显著的是IL-1、IL-6和TNF，它们已成功地靶向于各种炎症性疾病。

GM-CSF促炎症效应参与了一些列炎症性疾病：COVID-19 的急性呼吸窘迫，CRS，噬血细胞淋巴组织细胞增生症（PHP），移植物抗宿主病(GVHD)，心血管疾病。产生GM-CSF的Th细胞被发现参与了多种自身免疫性疾病。既然抛开了COVID-19，那么剩下的炎症相关疾病仍然有可以用武之地。

扩展阅读：

GM-CSF：风湿性疾病、新冠CRS、抗体药物

从CRS方面来看，将GM-CSF抗体应用于CAR-T临床，以减少CRS的尝试并非没有，此前Yescarta（Axi-Cel）就与mavrilimumab展开了协同临床，虽然因为Kite投资组合策略审查影响了计划的试验而导致合作中止，但其可行性仍然存在。

例如，近期Humanigen也宣布正在探索lenzilumab作为CD19靶向CAR-T细胞疗法相关炎症的治疗方法，并正在探索lenzilumab在其他炎症疾病中的有效性，如接受异基因造血干细胞移植、嗜酸性哮喘和类风湿性关节炎患者的急性移植物抗宿主病。

小编总结

总体而言，GM-CSF需要找到一个合适的定位，例如和其他药物联用等等，寻找到贴合GM-CSF的正确定位。

参考来源：

葛兰素史克：GM-CSF抗体三期临床疗效有限，终止开发医药笔记

GM-CSF功能、炎症、抗体药物

Achuthan AA, Lee KMC, Hamilton JA. Targeting GM-CSF in inflammatory and autoimmune disorders. Semin Immunol. 2021 Apr;54:101523. doi: 10.1016/j.smim.2021.101523. Epub 2021 Nov 12. PMID: 34776300.

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