●礼来/Incyte合作研发的JAK1/2抑制剂巴瑞替尼(Baricitinib,商品名Olumiant)于2017年首次获欧盟批准治疗RA,目前已在包括中国在内的12个国家上市,2020年10月又被欧盟获批用于治疗特应性皮炎,2022年5月被FDA批准用于成人COVID-19患者的辅助供氧治疗,2022年6月被FDA批准用于斑秃的系统疗法(首款)。目前巴瑞替尼的临床试验适应症包括葡萄膜炎、幼年型关节炎、胆汁性肝硬化和系统性红斑狼疮等。
●安斯泰来研发的JAK1/2/3/TYK2抑制剂培非替尼(Peficitinib,商品名Smyraf)于2019年首次在日本获批用于RA的治疗,在中国已经进入申请上市阶段。目前全球的在研适应症有溃疡性结肠炎和银屑病。
●Japan Tobacco研发的JAK1/2/3/TYK2抑制剂迪高替尼(Delgocitinib,商品名Corectim)于2020年在日本被批准用于特应性皮炎的治疗,尚未在中国开展研究。目前在研的适应症有湿疹、盘状红斑狼疮、银屑病和斑秃等。
第二代JAK抑制剂
●艾伯维研发的JAK1选择性抑制剂乌帕替尼(Upadacitinib,商品名Rinvoq)在2019年被美国批准治疗RA,是首个第二代JAK抑制剂,并于2022年进入中国市场。乌帕替尼目前获批的适应症除了RA还包括非放射性轴性脊柱关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎,在临床试验阶段的适应症包括克罗恩病、血管炎、白癜风和系统性红斑狼疮等。
●新基研发的JAK2/FLT3抑制剂菲卓替尼(Fedratinib,商品名Inrebic)于2019年被美国批准治疗骨髓纤维化,目前尚未进入中国市场。其开展的临床试验适应症包括真性红细胞增多症、实体瘤和肝病等。
●吉利德研发的JAK1抑制剂非戈替尼(Filgotinib,商品名Jyseleca)在2020年获欧盟和日本批准用于RA的治疗,并于2021年又获欧盟批准治疗溃疡性结肠炎,目前在中国处于临床3期阶段。非戈替尼的临床试验适应症包括克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、皮肤红斑狼疮等。
●辉瑞研发的JAK1抑制剂阿布昔替尼(Abrocitinib,商品名Cibinqo)于2021年被英国批准治疗湿疹,并于2022年分别被美国和中国批准治疗特应性皮炎,目前的临床试验适应症有超敏反应和肾脏疾病等。
●百时美施贵宝研发的TYK2抑制剂氘可来昔替尼(Deucravacitinib,商品名Sotyktu)在2022年9月被美国批准用于银屑病的治疗,目前的临床试验适应症有银屑病关节炎、克罗恩病和系统性红斑狼疮等。值得注意的是,氘可来昔替尼是首个银屑病治疗的口服药,也是首款获批的TYK2抑制剂。
国产原研JAK抑制剂
▲目前中国药企研发的JAK抑制剂全部处于临床试验阶段,进展最快的只有泽璟制药的新型JAK1/2抑制剂盐酸杰克替尼(Jaktinib hydrochloride)于2022年9月28日向国家药品监督管理局(NMPA)递交了用于治疗中、高危骨髓纤维化的新药上市申请,并于2022年10月17日获批,这是我国首款JAK抑制剂。盐酸杰克替尼目前进入临床试验的适应症众多,包括了斑秃、特应性皮炎、银屑病和强直性脊柱炎等,其中治疗重症斑秃和骨髓纤维化也获得了美国FDA的临床试验批准。
▲恒瑞医药研发的JAK1抑制剂SHR0302(Ivarmactinib)目前有多个适应症进入临床试验阶段,包括斑秃、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎、RA、白癜风和克罗恩病等,其中绝大部分适应症已经进入临床3期阶段。
▲信达生物/Incyte联合研发的JAK1/2抑制剂IBI-377(itacitinib)目前多项临床试验的适应症都处于临床3期,包括移植物抗宿主病、实体瘤、B细胞白血病和RA等。IBI-377的临床试验在美国开展的最多,而在中国的临床试验适应症只有移植物抗宿主病。
图3: JAK抑制剂研发进度较快的中国药企
▲AstraZeneca/迪哲医药联合研发的JAK1抑制剂AZD4205(Golidocitinib)在中国、美国、澳大利亚和韩国针对多种适应症的治疗进入临床试验阶段,包括外周T细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、肺癌和炎症性肠炎等。
▲无锡福欣医药研发的JAK1抑制剂WXFL10203614目前针对RA的研究处于临床2期阶段。
▲四川科伦博泰研发的JAK抑制剂KL130008对斑秃和RA的临床试验尚处于临床2期阶段。
▲微芯生物研发的JAK3/1/TBK1抑制剂CS12192对RA的治疗还处在临床1期阶段。
▲正大天晴研发的JAK2抑制剂TQ05105针对移植物抗宿主病、骨髓纤维化和肿瘤等的治疗目前还处于临床试验阶段。
▲高光制药研发的JAK/TYK2抑制剂TLL-018目前针对RA、银屑病和荨麻疹等疾病的治疗都处于临床1期阶段。
▲石药集团研发的JAK/Syk抑制剂SYHX1901对银屑病、RA和系统性红斑狼疮的治疗均处于临床1期阶段。
表2: 国内JAK抑制剂研发现状
JAK抑制剂何时取代修美乐的药王地位?
目前自免市场的药王当属修美乐(Adalimumab,商品名Trudexa)莫属,而下一代药王是否会是JAK抑制剂呢?
JAK抑制剂功能强大,治疗领域具有多样化的特点。目前的适应症不局限于自身免疫系统的多种疾病,还包括了移植物抗宿主病、骨髓纤维化、肿瘤、斑秃等各类疾病。
JAK抑制剂想要取代修美乐的药王地位,就不得不面对它的不良反应问题。多款JAK抑制剂药物的用药被限制在TNF抑制剂失败后的RA患者,而且2021年美国FDA对Xeljanz、Rinvoq和Olumiant均发出了安全警告,指出这些JAK抑制剂“有增加严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡的风险”。但仔细分析会发现FDA要求添加黑框警告的JAK抑制剂多为第一代非选择性抑制剂,这或许可以通过研发更多特异性较好的第二代选择性JAK抑制剂来解决。在FDA发出黑色警告后的第二年,也就是2022年,中国和美国均通过了多款JAK抑制剂的上市申请,其中包括第一代非选择性JAK抑制剂的更多适应症和多款第二代选择性JAK抑制剂,这些上市有力证明了JAK抑制剂的强大市场前景。
在全球各大药企的共同努力下,小编相信能够产生更多新的JAK抑制剂及对更多适应症的治疗,JAK抑制剂取代修美乐成为下一个药王或许不是幻想!
参考:
医药魔方pharmcube.com
智慧芽pharmsnap.zhuhuiya.com
来源:BiG生物创新社
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随着科技的飞速发展,传统中医药行业正站在一个新的历史起点上。近年来,国家层面对中医药的传承与创新发展给予了高度重视,相继出台了一系列政策,旨在通过科技创新推动中医药现代化转型,智能化、自动化已成为当下制药行业的主要发展趋势。作为与中药制剂非常紧密相关的生产设备,其数字化与智能化升级也迫在眉睫,本文基于北京翰林航宇科技发展股份公司(以下简称“翰林航宇”)近年来开展的智能化工程,阐述了对中药制剂设备的数字化升级改造的探索与思考。
作者:张士威、张磊、池明芳
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