由于清洁方法直接影响产品的质量、安全性和有效性。为了确保清洁有效性以及后续产品没有带入超过可接受标准的污染物，必须对清洁方法进行验证，以保证患者的安全性和产品质量和可靠性。清洁验证是防止产品交叉污染的主要措施，也是药品生产监管部门和生产企业都重点关注的内容。尤其对于中西药复方制剂品种来说，成分更为复杂多样，再加上在生产过程中大多出现多品种共线的情况，实际生产中存在一定污染和交叉污染风险，可能影响到临床用药安全。

本文对2017~2019年涉及清洁验证问题缺陷的国家级、省内及境外生产企业现场检查做了梳理和分类：48家(次)国家药品生产企业现场检查中的缺陷项目共736项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷48项，约占缺陷项目总数的6.52%；95家(次)省级药品生产企业现场检查中的缺陷项目共650项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷18项，约占缺陷项目总数的2.77%；13家(次)国外检查机构对国内药品生产企业现场检查，缺陷项目共133项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷7项，约占缺陷项目总数的5.26%。

上述清洁验证方面的缺陷问题主要涵盖最差条件、清洁方法、取样方法及取样点、残留物及分析方法、人员培训等方面，约分别占清洁验证缺陷总数12.3%、30.1%、12.3%、23.3%、4.1%。以下将进行分述，并列举部分较突出、值得关注的问题与缺陷。

在药品生产企业检查中发现，个别企业在对一些生产控制区域相关设备清洁规程的制定上，与相关清洁验证中的最差条件相去甚远。如某企业D级洁净区清洁规程(文件编号：*)4.5项下规定设备在同品种换批时不清洁，4.13.2项下规定设备在同品种连续生产超过2周或同品种换批间隔时间超过3天时按更换品种的方式进行清洁；上述文件的规定缺乏相关验证数据支持及依据。又如某企业化药片剂与中药颗粒剂共线，清洁验证方案(文件编号略)中初步选取阿奇霉素、半夏和胃颗粒作为颗粒剂生产线的清洁验证参照物，选取安乃近作为片剂生产线的清洁验证参照物，选取微生物残留作为其中一项考察指标，最终选取阿奇霉素作为清洁验证参照物，不能反映化学药与中成药共线生产的清洁风险，而清洁验证报告(文件编号略)中阿奇霉素回收率试验选取浓度高于线性最高浓度100倍。某药品生产企业软膏真空乳化搅拌机清洁验证报告不完整：该设备用于4个已上市品种、2个研究品种的配制，在清洁验证方案中未对所有使用该设备的品种进行风险评估并明确最难清洁的品种，仅使用了***软膏作为清洁验证的对象，对跟该设备一体的预处理锅(用于配制该品种的基质：白凡士林及其它品种的水相)的清洁未纳入验证报告中。

在检查中发现某企业清洁操作规程规定了不同车间洁净服分开清洗的要求，但无洗衣机专用要求的相关规定，而且洗完后的洁净服共用同一车间的整衣间，企业未对上述洁净服清洁环境与存储方式可能造成的交叉污染进行风险评估。又如某企业《一般生产区容器具清洁、干燥标准操作规程》(文件编号略)规定生产结束用乙醇浸泡生产器具，然后再水洗，但现场动态检查时步骤1 工序的操作人员未按规定操作，对浸泡用乙醇任意以水进行勾兑。某企业《冻干粉针车间灌装加塞机(灌装部件)、除菌过滤系统清洁效果再验证方案》、《冻干粉针车间KGS10-X2型抗生素瓶灌装加塞机清洁、消毒、灭菌操作规程》、《冻干粉针车间药液过滤系统清洁、灭菌标准操作规程》中可拆卸部件清洁程序有两种清洁方法(常规清洁方法、2%氢氧化钠溶液清洁方法)，但验证报告显示只验证了其中一种；2%氢氧化钠溶液清洁方法要求“放入2%氢氧化钠溶液中浸泡15~30分钟”，实际验证选择浸泡时间为30分钟。

检查中发现一些生产企业对清洁方式选择不合理、清洁验证方案中的取样计划未对取样位置、取样量和取样数量进行详细描述，不利于实际操作，且对取样点的合理性进行分析不足。如某中药配方颗粒生产企业固定料斗混合机、筛粉机、振动筛清洁规程中，清洁剂均为饮用水且未用纯化水进行清洗，清洁效果评价仅为目视检查；某企业清洁验证残留物擦拭取样及样品制备记录不完整，存在缺少取样对应生产批次和取样时间信息等问题；某企业未对配液罐的清洁前取样进行检验；某企业QXJ-120型提升式清洗机再验证报告(文件号：*)制定不详尽中，未明确所使用到的料斗型号和清洁验证取样点；某过筛间的一个地漏有部分位于地面圆弧地角下，不方便清洁及取样；某企业清洁验证报告(编号：YZ07-013b-2)中阿奇霉素回收率试验选取浓度高于线性最高浓度100倍；某企业个别设备清洁验证方案设计不合理，如：用于肝素苄索氯铵盐真空干燥托盘的清洁验证方案中规定只用目视检查，未取样做活性残留检测。

部分生产企业清洁验证工作中的残留物检测用样品处理方式、分析方法选择上存在一定问题，如某企业《F 线在线清洗、灭菌效果再验证方案》未对残留量的分析方法进行确认；某企业清洁残留限检测方法采用《清洁验证中***残留分析方法验证报告和不同材质上的回收率研究》(文件编号：*)中样品处理方法为“棉签加入10 mL水中，超声处理10 min”，与擦拭样品检验原始记录中样品处理方法不一致；某企业残留检验项目不合理(如仅对清洁剂残留进行检测、仅进行目视残留检测、设备碱液浸泡清洗后不测试pH 值等)，具体限度数值(如紫外吸光度小于特定数值等)制定依据不充分，未按验证方案规定项目进行全项检测等。

从事相关清洁验证的人员的组成和组织情况是确保清洁验证有效实施的首要条件。对于参与清洁验证的相关人员，特别是与清洁验证相关设备清洁的操作人员，必须对相关的清洁操作规程进行严格培训。取样操作人员应是企业的QA或QC人员，要求接受过清洁验证方案培训，熟悉取样位置和取样方法，能解释取样过程中的要求和程序的基本原理，应定期再培训和并通过考核。绝大多数企业在清洁验证工作人员组建和培训方面较为重视，但一些企业在对从事相关清洁验证的人员的培训内容不够全面和细致，如某企业取用于测TOC样品的操作人员不熟悉在取样前应避免使用乙醇消毒手套，以免对样品造成的污染的相关知识；某企业对执行取样方法验证中的棉签擦拭操作的人员的培训内容未见回收率实验考核。