COVID-19大流行表明，领先的疫苗公司虽然拥有巨大的能力和资源，但仍受到老旧工艺和系统的负担，因此在 COVID 疫苗开发竞赛中面临重大挑战。两家中型生物技术公司成功实现了将有前途的信使RNA (mRNA) 疫苗推向市场的飞跃，他们设法显著减少早期候选药物开发的时间和障碍，更加重视后续临床试验的速度（图 1）。
图 1. 传统疫苗开发与 SARS-COV-2 疫苗开发。IND为研究型新药，BLA 是生物制品许可申请。
传统的疫苗开发，包括推出“一流”产品的目标，需要数十年才能投放市场，这已显示出其自身的局限性。生物制药公司需要将其开发部门从“集装箱船”转变为“快艇舰队”，以便能够更快地将其管线投放市场，同时应对产品生命周期中可能发生的各种变化。
在本文中，作者着眼于几个新概念，旨在加快大型生物制药/疫苗公司环境中的管线交付。作者特别讨论了彻底改变软件行业的敏捷开发策略，特别是该行业使用最小可行产品 (MVP) 概念在开发周期早期测试市场中产品的有效性。本文将讨论这一概念是否可以转化为生物制药产品开发，如果可以，如何转化。
根据定义，MVP 是具有评估给定市场假设所需的最少功能的产品或服务。MVP 允许公司从客户/用户那里收集关于即将完成的产品或其早期可用/可销售版本（beta 测试）的反馈，并避免花费大量时间和资源优化其概念可能无法在最终用户中验证的产品。在软件行业，MVP 模型已被完全接受，产品部署的共同策略现在包括早期发布，然后是快速产品迭代，包括改进、附加规范、功能等。然而，生物制药和疫苗行业的产品，它们受到严格的监管和质量监督。鉴于产品的性质和需要管理的相关风险，在开发新产品时需要预先进行重要且强制性的投资。
因此，在生物制药领域引入 MVP 概念并不是基于软件行业使用的、相同原则的简单“即插即用”解决方案。
随着开发工作朝着在市场上引入创新产品的方向发展，开发必须得到有效的协调。这需要相关团队的大量协作，以确保自下而上设计实验，从而真正回答有关目标生物制药/疫苗产品的基本问题。开发团队从确定产品关键特性的计划开始工作，可以评估最有效的途径来实现它们，而无需走不必要的弯路。此类计划通常通过传统管理的线性阶段门（stage-gate）路径进行操作。在更高级的管理环境中，分阶段的方法是精益的策略。
开发活动和预期成果更好地分阶段（阶段适应性的）和适合目的的设计。然而，行业中大多数更精细的阶段门过程仍然受一系列特定于“门”的标准驱动，以实现整个产品流水线的成功“门”转换。这种方法存在相关的缺点。它通常缺乏必要的灵活性来调整和拥有与特定开发、生产、监管/质量和商业化战略完全一致的产品以及项目专用阶段门流程，这些战略在整个管线中可能会有很大差异。
一流的策略可能需要截然不同的方法和特定的目标人群，而市场可能需要适应的战略。通过经典开发工作流程和管理系统交付的程序加速可能会遇到次优执行。在许多情况下，加速程序可以在早期阶段实现快速进展，但未能有效地“端到端”加速程序（直到上市和生命周期）。此外，开发的后期阶段可能需要大量的、计划外的、代价高昂的“返工”，以保持项目按节奏前进的势头，这增加了失败的风险，和/或在投资显著增加以及执行管理（有时股东）开始对价值交付产生期望时，产生延误。
有时，需要更改上市后的生命周期，以提高产品竞争力并释放全部潜在资产，而这通常需要付出巨大的代价。在对此类次优加速示例进行后分析后，本文的作者认为，一个重要的根本原因源于项目在压力下加速，仅针对早期交付的最低阶段门要求/标准，而没有提供针对目标的前进道路，以满足符合项目目标的后期标准。人们可以将其视为没有整体“端到端”战略的药物开发的最小可行产品方法。
此处介绍的另一种实现价值驱动的、端到端加速的方法是最低价值产品和工艺 (minimum valuable product and process，MVaP&P)。该概念基本上允许以有计划的端到端策略和适合阶段的方式针对 MVP，但在每个阶段都增加了对特定开发元素的额外要求，这些元素对于通过当前阶段的关口并非绝对必需。这种方法将确保在整个开发周期中平稳加速，符合项目的“雄心”，并着眼于实现最大价值。
MVaP&P处于“强制性空间”（以监管、临床和基本业务要求为指导）和“最佳空间”（以技术优化和同类最佳考虑因素为指导）的交叉点（图 2）。它是一个“适合目的”的流程和产品（“有价值地”），可在此基础上构建，以确保产品的关键质量属性 (CQA)，并保证通往预期商业化的道路。
图2. 最低价值产品和工艺（MVaP&P）概念示意图
MVP 或强制性空间可用于以最小的风险投资来降低或测试新产品/技术概念/平台的风险。在成功的情况下，此类计划可以返回早期开发，以进行适当的项目开发（图 2 中列出的策略选项 1）或加大力度和投资、以继续包含技术和/或临床桥接策略，保持项目向前发展（策略选项 3）。然而，这种没有“预谋”的端到端策略的 MVP 方法会增加成本以及失败和延迟的风险。此外，对多个项目的计划外成本高昂且耗费资源的后期返工或上市后更改的持续需求，将限制研发组织充分支持广泛的管线或新项目的能力，从而对整体研发效率产生负面影响。在某些情况下，可以有意部署 MVP 方法，以在早期管线中快速构建价值和/或验证技术平台。生物技术公司通常使用此类策略来创造公司价值（策略选项 2）
最佳或最大空间可以或多或少地被称为（生物）药物开发的经典传统方法，为每个元素和每个开发阶段实现一流的解决方案。如上所述，作者认为这不再是一种可持续的方法，并且不会为员工、利益相关者/股东和患者提供最佳价值（策略选择 4）。MVaP&P（战略选项 5a&b）是以卓越的效率和不影响质量（同类最佳）为目标的端到端加速。这将在下面更详细地解释。
作者建议以下列方式将 MVaP&P 模型应用于新产品/项目的开发。
第一步，制定全面的综合项目战略（战略计划），在参与开发的不同职能核心部门之间广泛共享。从这一步开始本质上意味着项目的战略意图（即项目在商业阶段试图实现的目标）是清晰的，并且被所有开发利益相关者理解。然后，该战略计划应作为整个开发阶段的指导路径，并承认随着计划的推进，商业目标可能仍会随着渐进式的洞见而改变。
其中一个重要部分是目标产品概况 (TPP)，其中包括所有战略要素，例如市场需求、商业战略、必备和理想的产品特性和性能、目标适应症和人群等。在第二步中，必须在每个技术开发/临床阶段为产品定义最低价值要求（如前所述），并了解基本假设（监管、业务等）。这可以通过识别试图解决的问题并通过评估产品应达到的成熟度水平来完成，以通过即将到来的“阶段门”。完成此步骤将为过渡到下一阶段奠定基础。第三步，建议设计一个开发轨迹计划（DTP）。DTP 应该被理解为一个可视化的、不断发展的/动态的地图，可以容纳所有可能的发展路线，以达到目标 MVaP&P。DTP 将在本文后面进一步讨论。第四步需要确定满足最低价值要求的 MVaP&P，然后根据该 MVaP&P 进行产品开发，尽可能使用预测模型和加速工具。最后，第五步需要在吸取的经验教训（本文未展开）的基础上，探索所使用的工艺和技术的相邻治疗应用（和市场）。第一步到第五步应该定期进行，并重新评估，以适应竞争格局的变化。
正如所讨论的，每个开发阶段的 MVaP&P 是基于最低要求以及需要添加的额外元素，以允许顺利推进和加速通过开发计划的后续阶段/阶段门。这些最低要求和附加要求构成了最低价值要求。
要定义最低价值要求，应该从最低要求开始。最低要求在很大程度上是由鼓励使用适合临床阶段的方法的监管指导文件推动的，包括 FDA 针对1 期研究药物指南的当前良好生产规范、欧洲药品管理局 (EMA) 针对用于临床试验中生物研究药物产品要求指南的质量文档，以及 FDA 针对 2 期和 3 期研究化学、制造和控制信息指南的IND。例如，对于 I 期临床试验，安全是重中之重，包括确保产品安全所需的过程和分析方法。除法规要求外，还需设计进一步的基本业务要求和功能，以确保在不同开发阶段的性能和成功，例如，活性分子的最低预期效力或最低产量/生产力要求，以实现适当的1期研究。生物技术/生物制药/疫苗公司将应用质量源于设计(QbD) 的原则，这些原则将推动和整合预定义的要求/目标。此外，这些公司将通过基于科学和风险的方法，来设计适合阶段的化学、制造和控制 (CMC) 开发战略，以阐明产品和工艺的理解，从而加快交付速度。连同监管要求，这些业务要求构成了最低限度的可行要求。
构成最低价值要求的阶段适应性附加要素的定义应以疫苗/生物制药项目的战略意图为指导。为了便于说明，这里将重点介绍两个例子，说明在早期开发阶段可能并非绝对需要的附加要求如何能够实现后期阶段的平稳过渡和加速。
一个例子涉及生产力。对于受试者数量有限的早期临床阶段，相对少量的产品就足够了。因此，在最小可行的产品设置中，单位体积生产力目标应该由1期的需求驱动，并假设以后可以提高生产力。然而，在加速设置中，添加最低价值特异性生产力目标将是一个明智的选择。I期只有最小可行生产力目标的风险是，在后期，如果特异性生产力太低，则需要重新开发表达系统。通过“智慧”工艺工程可以显著提高体积生产力，但如果表达系统定义的每个细胞的产物合成过低，则可以实现的目标有限。由于后期表达系统的变化需要昂贵且耗时的“返工”，包括技术或临床桥接，因此最好从一开始就将特异性生产力目标与生产网络中的可用规模以及上市的商业需求（以及销售高峰）保持一致等。
第二个例子涉及对产品和工艺的理解。在开发难以处理的复杂产品时，与早期阶段的最低要求相比，更深入地开发控制策略并投资于更深入的产品和工艺理解可能是有价值的；这将有助于确保可放大且稳健的生物工艺的顺利开发，可以在其生命周期内始终如一地交付产品。如果早期没有这些要素，可能需要更长的时间并需要更多的投资才能获得相同的结果，或者在最坏的情况下，生物工艺变更的限制可能会导致只能实现次优的工艺，从而导致多种负面后果。例如，商品成本、质量、稳健性、产能。
尽管这些额外的最低价值要求的例子表明早期开发的额外工作和延长时间，成功的可能性通常较低，但可以通过正确的首次设计思维来减轻额外的工作。此外，当活动早期加入和/或并行化时，不一定需要延长早期开发时间表。如下节所述，构建开发轨迹有助于实现这一目标。
在大多数情况下，CMC 开发活动基于具有标准时间、成本和人力资源要求的工作包。本文介绍了开发轨迹的新概念。开发轨迹计划 (DTP) 基本上是一个巨大的决策树，其中每个分支都从一个基本问题开始，本质上主要是技术科学问题，由一组实验活动解决，并以确保预期交付或确保交付的结果引发额外的假设和需要解决的基本问题。当巧妙地设置（首先解决某个轨迹的最大不确定性）时，DTP 也将快速指示死胡同，并将与失败和快速学习原则保持一致。该计划最终是一组轨迹，旨在通过交付构成它的不同要求找到通往 MVaP&P 的成功路径。在生物制药/疫苗开发中，目标产品的多条路径总是存在的，并且相信开发轨迹的概念能够比通过以往由风险驱动的标准工作包的经典方法更快、更容易地识别成功路径。传统方法也面临重大挫折的风险，这通常会导致重大延误，因为在此类设置中备份选项的顺序不同。
不同的要求被分解为需要解决的基本问题集。轨迹规划通常具有以下特点：
-
并行化和可选性：通常有几个实验选项（分支）来解决特定问题。轨迹计划映射了所有相关的并行方法，但这并不意味着所有方法都将被执行。将执行哪些方法将取决于模拟练习。
-
模拟：为构建轨迹计划，应对问题的所有实验路线进行评估，以了解潜在结果，成功概率应基于内部专业知识和情报。还应评估潜在结果的后果。最后，应就该问题是否相关以及在该项目更广泛战略背景下值得考虑哪些途径得出结论。
-
相互依存性和连通性：轨迹计划将列出不同问题之间的所有相互依赖性和联系，以适当地安排活动的阶段和时间。轨迹的设计应最终达到最低价值的要求/目标，并确保及时交付 MVaP&P。
-
敏捷性和适应性：轨迹和伴随的决策树结构很容易适应开发周期中的变化，这不仅与技术考虑相关，还与由于竞争格局、渐进式市场洞见和其它因素的变化而导致的 MVaP&P 演变有关。创造敏捷性的一个好方法是将不同的开发路线分解在可重复、短时间的盒子中，其中要创造的最高价值是目标。它是一个“冲刺”概念。引导从一条路线到另一条路线的拐点和桥梁也应该整合到反射中。这些拐点和桥梁表明，开发团队可以在对开发时间影响最小的情况下适应变化。在起草 DTP 时，开发团队应确定路线之间的潜在桥梁，以简化拐点的决策。
图 3 提供了 DTP 的简单说明：开发团队需要优化 I 期临床试验的生物反应器收获步骤。一种可能的途径是开发离心步骤，因为它可以快速且小规模地设置，并且不需要太多时间和资源来实施。然而，开发团队可能会在离心方法的后期阶段面临可放大性问题（繁重的处理、工艺持续时间、资源、巨大的占地面积等），并且在未来可能需要对收获步骤进行“返工”，并面临所有相关挑战（例如，产品可比性，对下游的影响）。为避免这种情况，实现 MVaP&P 的成功途径将包括从一开始就实施切向流过滤 (TFF)，用于收获生物反应器。这将需要更长的时间来实现，但最终，开发团队将实现整体开发的加速。开发团队应该明智地选择第二个选项，并牢记在出现时间或资源的临时问题时，改变路线的可能性。在理想的 DTP（即无资源限制）中，离心路线可以与 TFF 路线并行运行，以评估产品的可比性，并有可能加强两条路线之间的桥梁。
图 3. 开发轨迹计划 (DTP) 代表了一种简化的可能性景况，允许用户识别最低价值的产品和工艺 (MVaP&P)。
由于多种原因，开发轨迹比经典工作包更有价值。与预定义的标准工作包相比，轨迹允许更多基于科学和事实的方法，并且可以根据特定项目需求进行更精细的调整。此外，开发轨迹模拟和适应多种路径和解决方案，因此更符合敏捷开发原则，包括授权团队。当事情没有按计划发展时，通过经典工作包管理的项目可能会很快陷入困境，随着越来越多的复杂产品的开发，这种情况越来越多。在这种情况下，需要重新制定技术计划，必须向科学咨询机构寻求建议，并且通常需要相关管理决策机构的最终批准，从而减缓了开发进度。DTP 旨在尽可能地适应所有可能的结果，估计概率，并提供后续路径，而无需进行大量的临时决策。本文的作者承认，在生物制药/疫苗开发等复杂环境中，并非所有事情都可以预期，但至少涵盖了可预测的结果。在某些情况下，当某些结果会改变计划的基本面（基本上是 TPP）时，需要进行项目审查，但这些事件也可以在 DTP 中突出显示。
生物制药和疫苗行业正面临一个关键时刻，加速产品开发对于在不应在质量和竞争力方面做出妥协的市场竞争中变得至关重要。除了支持加速的技术创新和数字化之外，许多生物制药公司明白他们还需要调整他们的开发模式。
为此，他们需要重新考虑目标产品的特性，并对开发过程中可能发生的任何变化做出更快的反应。
本文提出了一种从软件开发行业转化而来的开发模型，它基于三个关键概念：
-
公司所有开发相关者共享和理解整体的端到端项目计划战略，并从一开始就说明商业战略意图
-
针对每个开发阶段的最低价值产品和工艺，这将建立计划，以高效和成功地通过与项目雄心和战略意图相一致的下一阶段门
-
一个开发轨迹计划，使用户能够根据项目需要，通过最低价值要求，以最高的成功概率和最快或最有效的时间线找到通往 MVaP&P 的路径。
由于整合了不同的概念，疫苗/生物制药产品的开发周期可以大大缩短，同时保证商业产品不妥协地符合所有项目雄心。
原文：
M.Sanders, R.Mainil, W.Chahim, Introducing a New Concept for Value-Driven Acceleration in Biopharma Development. BioPharm International, 2022.
撰稿人 | SYZ
责任编辑 | 许飞
审核人 | 何发
评论
加载更多