监管机构使用溶出度测试来提供从关键生物批次到商业化产品的质量联系。因此，溶出度测试的开发和验证是确保测试稳健性和临床相关性的关键因素。但是在实际工作中，经常碰见异常数据。在对文章《Specification of  Drug Substances andProducts __ Dissolution》进行学习后，结合笔者自己的理解来总结需要注意的地方。下文从以下几点来进行说明。

仪器的震动也要引起注意。平时应注意仪器的维护和保养，以确保平稳运行。外部振动源可能包括平台上的其他设备，如振动筛、离心机或超声仪等。还应避免沉重的脚步声和关门声。

沉降篮的使用应需要符合一些要求：

• 沉降篮不应抑制或影响溶解。胶囊或者片剂应该可以自由溶解，剂量的任何部分都不应该截留在沉降片之下或之内。
• 剂 型应该总是落在中心溶解容器的底部。
• 结果应该是可重现的；可变性不应该由沉降篮的形状引入。

• 形状应该易于定义和制作，最好是常见的。

对于药物来说介质pH、介质种类选择、介质表面活性剂水平是需要重点考察的目标。药事纵横在《看明白新药如何开发溶出方法，才能做好仿制药》文章中详细介绍了如何选择合适的pH值、表面活性剂浓度、转速来确保方法的稳健性。另外一篇《依托考昔为例：适度区分力的溶出方法开发与验证》同样是不可多得的确认溶出方法稳健性的好文章，值得多学习，应用在实际工作中。

介质的离子浓度同样需要引起注意，不同国家的介质配置方法不同，离子浓度也不同，如日本药典和中国药典的pH6.8缓冲盐。《Assessing the influence of media composition andionic strength on drug release from commercial immediate-release andenteric-coated aspirin tablets》（研如玉组织翻译的评估溶出介质的组成和离子强度对商业化生产的阿司匹林速释制剂和肠溶片释放的影响）一文中详细介绍了不同离子强度对药物释放的影响。在实际工作中可能需要考察不同离子强度的影响。

准确的溶解发生在产品溶解时，不会受到溶解障碍的干扰，也不会受到任何来源的容器流体动力学干扰。因此，对测试的近距离视觉观察非常重要。颗粒分解模式必须显示自由分散的颗粒。异常溶解通常涉及以下一种或多种观察结果：片剂的漂浮块、旋转、锥形、堆积、胶粘、膨胀、封盖、“蛤壳”侵蚀、偏心定位、粘附、颗粒粘附在装置或杯壁上、囊状物、膨胀/橡胶块或透明薄膜、明胶胶囊老化引起溶出度变慢等，还有可能为投片过程中 “位置相关的”。例如，如果片剂偏离中心，由于剪切力的作用，溶解速率可能会更高。也有文献报道不同的投片位置造成溶出度差异。薄膜包衣片剂可能是粘性的，并且会引起与片剂位置相关的问题。孙亚洲孙老师在各中公开场合多次提到观察现象的重要性，甚至于在溶出结束后的溶出颗粒的手感等。在孙老师的“API、制剂特性与溶出度、BE的相关性及案例分析”中详细描述了观察的一些现象，可以在实际工作中联系起来。

随着行业对溶出度的认知的提高，溶出度异常的一些现象得到了广泛的认知，如堆积、漂浮、投片位置影响等，也有了一些手段来预防或解决。但溶出现象的观察是贯穿于整个药品研发甚至于药品生命周期管理过程中。药品研发过程中前期需要观察参比制剂的溶出现象，了解溶出行为，甚至于需要根据溶出现象来调节溶出的方法，防止出现异常数据和批间误差。之后的仿制药开发中需要仔细观察仿制药的溶出现象，与参比制剂进行对比，与参比制剂的溶出现象一致。后期稳定性试验中如胶囊剂型，明胶胶囊老化引起溶出度变慢是需要重点观察的。药品上市后稳定性试验或每一次的变更申请试验都需要进行观察。

取样目前有自动取样和手动取样两种。自动取样省事省力，但是有时会带来比手动取样更多的问题。由于各种原因，采样线经常是错误的来源：长度不相等、卷曲、磨损超出极限、取样管线的部分或完全堵塞、断开连接、残留、混淆或交叉连接以及清洁不充分。泵管可能因经常使用或冲洗而磨损，可能需要更换。不同溶厂家溶出仪自动取样方式不一样，有注射泵和活塞泵两种形式。理论上注射泵较好，每个取样点后排空管路，即管路残留为0，取样时间较短。活塞泵无法完全排空管路，需要大量的介质来润洗管路，取样提前时间早。在线过滤方式上也有差异，有滤膜过滤和滤头过滤。建议在使用自动取样系统之前确定合适的方式。

自动取样溶出仪的滤膜吸附由于其管路问题可能比手动取样更加复杂，管路对样品可能会有吸附和干扰。已有文章（自动溶出仪对硝苯地平缓释片(I)释放度测定的干扰）报道自动取样器对溶出度的结果有干扰。因此对于自动取样溶出仪还需要增加管路吸附的干扰，与手动取样进行对比。

由于溶出度测试中通常会产生大量样品，因此溶液稳定性是必需进行的实验。一般对照品溶液和供试品溶液都需要进行考察。考察的时间尽可能的长，防止在后续工作中的特殊情况。如果在介质中药品不稳定，可以通过不同的方式来解决。如可以考虑样品控温、加入稳定剂或者同时与降解产物检测等方式。有些药品在不同介质下的稳定性不一样，可以考虑在不稳定的介质中加入pH调节剂调节至稳定的pH值等。通过对药物不稳定方式进行分析选择一种省力省时的方式是至关重要的。

在许多实验室中，不同的产品在同一设备上进行测试，清洁是一个关键问题，如果清洗不充分，可能会导致检查失败和错误的结果。使用富科思FADT-1200RC溶出仪时，溶出仪杯盖是整体的，清洗溶出仪杯盖就是一个容易忽视的问题。而在自动取样的溶出仪中，自动取样管线的清洗也是重点考虑对象。