生物工艺控制：软传感器、PAT和自动化

SYZ 2022-10-03

典型的生物工艺包括不同的单元操作，其中细胞生长、分裂和合成所需产物需要最佳的环境。然而，生物工艺控制遇到了由于生物技术的非线性、可变性和复杂性所导致的独特挑战。

本文将介绍在生物工艺中采用的现代化控制策略。文章将介绍传统控制策略（开环、闭环）以及现代控制方案，如模糊逻辑、模型预测控制、自适应控制以及基于神经网络的控制，并强调了它们的有效性。此外，生物工艺控制不仅仅是自动化，还包括系统架构、软件应用、硬件和接口等方面，所有这些都需根据需要进行优化和编译。这需要在保持工艺要求、生产成本、产品市场价值、监管限制和数据采集要求的同时完成。本文旨在概述生物工艺控制、监测和自动化方面的当前最佳实践。

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基于软传感器的控制

考虑到生物工艺的复杂性，捕捉整体特征和可变性的建模仍然是一个挑战。在生物工艺中，由于可靠在线传感器的可用性仍有限，大多数过程变量都是离线或近线评估的，从而导致整体系统成本增加以及低效的信息传递。此外，在线传感器在波动、恶劣的环境中长时间运行和校准以及近线传感器在不同检测频率下的手动操作在获取数据方面仍有不小的挑战。这推动了控制论物理系统的发展，其中集成物理系统由软传感器和算法控制。软传感器已成为在线模式下评估和维护CQA 的潜在工具，从而实现 QbD。不同的研究表明，软传感器可用于测量生物量、产品、代谢物、氨基酸浓度和其它 CQA，从而实现过程控制。尽管软传感器的开发取得了巨大进步，但它们的实时实施需要进一步开发非侵入性分析技术，能够进行原位或实时监测；传感器设备适用于各种生产系统，并确保传感器配置符合法规遵从性和良好生产规范。此外，需要实时、用户友好的界面，以便通过数字化实现来自不同传感器的信息的连接和情境化。

一般生物工艺流程中，基于软传感器的控制设置

传感器小型化、智能传感器的开发以及硬件-软件集成方法（fieldbus/profibus 或无线等数字高速公路）的进步为其在生产中的实施提供了额外的优势。工业4.0 需要基于计算机算法的监测和信息物理系统控制。如果对软传感器与工艺系统工程之间的联系进行彻底而仔细的研究，那么可以说，有了软传感器，工业4.0可以在生物工艺中成为现实且前景广阔。

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基于PAT的控制策略

控制器的任务是以干扰效应最小化并且过程变量遵循指定轨迹的方式操纵过程变量。如前文所述，传统反馈PI 控制器在行业中被广泛实施，随后是串级控制策略。迄今为止，多变量控制、基于模型的控制和自适应控制等高级控制策略的工业化应用仍有限。尽管在过去的二十年中取得了重大进展，但还需要做更多的工作才能在生产商中获得更广泛的认可。同时使用“所有”可用的过程信息、其处理和收敛到有意义的行动是一项复杂的任务，需要专业知识。然而，通过在不同复杂程度集成可访问的过程信息，可以实施高级控制方案。基于对过程的理解，通过集成专家系统和人工智能，可以成功地应用先进的生物过程控制。有组织地使用从经验中获得的原理图信息和逻辑过程描述是成功的关键。了解CQA（过程输出）和 CPP（可测量的过程操作变量）之间的关系对于创建有效的控制方案、执行实时监控以及故障诊断至关重要。

近来，基于 PAT 的方法鼓励生物制药行业将其工作方式从“检验质量”转变为“设计质量” (QbD)。然而，行业尚未广泛采用主要是由于复杂的监管环境和技术实施面临的问题。此外，对于生物工艺，需要高水平的过程理解和控制。最近，光谱PAT 工具越来越重要，因为它们能够以非侵入方式实时测量多个过程变量。此外，光谱工具可用于筛选细胞培养基，因其有助于识别CPP 和 CQA 之间相关性。生成的数据可以通过多元数据分析 (MVDA) 进行处理。图 5 描绘了生物反应器CPP 高级监测的例子，从中可以分析数据并用于推进高级过程控制。

质量源于设计（QbD）中生物工艺控制的实施。

针对生物反应器中关键工艺参数测量的过程监测的进展。

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生物生产的自动化

生物生产自动化的开始是迈向稳健过程控制的关键一步。数字化是新的“口头禅”，在线传感器会在众多变量上持续提供数据。在线和近线传感器的发展、用于传感器与服务器连接的无线技术、用于获取数据的智能传感器以及传感器校准和紧凑型技术的进步正越来越多地用于解决空间和物流限制。然而，可以实施开放平台通信或对象链接和嵌入方法来集成单元操作。仍然存在的一个关键挑战是将自动化和隔离的工作站整合到连续的工作流程中而不影响工艺效率。这包括不同版本的软件、专有接口和各种数据格式之间的一致性。因此，成功集成的首要需求是使用标准化的通信协议和图形用户界面。用户接受中间件的一个关键标准是可放大性和灵活性。将企业控制系统(ECS) 集成到业务系统 (BS)、生产执行系统(MES) 和车间控制系统 (SFC) 是实施全厂信息控制系统时要解决的主要挑战的下一个阶段。通过以行业为中心的研发活动解决的制造智能缩影，通过集中/分布式硬件/软件自动化架构实现生产集成的进展不断增长。例如，监控和数据采集(SCADA) 平台是针对端到端集成工艺实施的，其中系统集成和分析不同的单元操作，并收集和存储数据，以实现监测和控制。此外，研究还展示了用于实现控制的数字孪生概念，以用于小型端到端单克隆抗体生产平台。然而，在工业规模的端到端生物生产过程中，自动化的全部潜力尚未实现。

生物制造过程中自动化的优势

另一个重大挑战围绕数据分析展开。生物工艺分析被认为是接受生物生产自动化的关键技术障碍。研究实验室正在产生越来越多的数据，无论是数量还是复杂性，都需要进一步分析。此外，监管机构专注于数据完整性的问题。因此，数据管理需要可操作且符合行业标准的软件系统。此外，生物生产系统的设计必须使它们能够处理高度复杂的数据并具有足够的敏捷性和灵活性。

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总结

在过去的二十年里，工艺生产力的巨大提升已经实现。过程控制和监测方面的进步有助于降低开发成本并提高可负担性。考虑到相关的复杂性和不一致性，mAb等产品的生产对传统生产实践构成了重大挑战。受QbD 框架内最近的监管指南的启发，基于随机和机械模型的控制器现在正在成为生物工艺控制的流行选择。与传统的实验方法相反，可以观察到，使用模拟和高级统计可以降低成本并缩短时间。这推动了过程控制策略的发展，从级联到自适应再到混合，以及基于神经网络(NN) 的控制器的引入。最近的工作将基于整体过程模型的控制器概念化，以提供端到端生物过程的数字“复制品”。它涉及单个单元操作与监测和控制的集成，从而更深入地了解CPP 和 CQA 之间的复杂关联对耦合单元操作的影响。目前，基于模型的控制器能够为根本原因分析、分子相互作用以及单元操作模型的细化做出贡献。但是，它们通常具有很高的计算负担。近年来，基于神经网络的控制策略取得了重大进展，但它们在过程建模中的使用需要大量数据集。因此，需要将统计模型与详细的理论模型相结合的综合方法，以避免进行全面的实验并获得更深入的理解。需要设计控制策略，以实现高水平的精确性、准确性和稳健性。

此外，生产的自动化将为克服商业化成功所面临的许多挑战提供大量机会。然而，在创建可放大且自动化的生物生产解决方案时，会遇到重大的技术和业务战略挑战。因此，生物治疗药物开发商必须从大规模生产的角度思考，并应从工艺开发的最早阶段就纳入自动化概念。软件、硬件和设计规范的标准化不足使自动化的尝试变得复杂。为了克服这些障碍，生产商必须继续提高对工艺的理解，并利用这种理解来开发一种简化且高效的生物生产工艺，其中包括经过验证的工艺测试和控制。最后但并非最不重要的一点是，利益相关者和技术解决方案提供商应尝试弥补生物生产中的创新差距，并与生物治疗开发商联合设计和开发自动化解决方案。

本文节选、翻译自以下文章，详细内容，请参考原文。

原文： A.S.Rathore, S.Mishra, S.Nikita, et al., Bioprocess Control: Current Progress and Future Perspectives.Life, 2021, 11, 557.

图文来源于网络

责编 | 胡静

责校 | 何发