那么，化合物专利到底具有怎样的存在？笔者根据自身新药项目开发的基础，以及专利申请-授权的经验，总结此文，以期共同进步。

创新药，最早的选题立项，通常可从两个方面出发，一个是疾病，一个是靶点。在综合二者之后，会形成一个针对目标适应症及确切靶点的药物研发计划，讨论通过之后，新药项目即可进入到发现阶段。

对于一个靶点，通过对化合物结构现有技术总结，制定化合物结构优化策略，并随着药效、类药性、成药性的不断深入，逐渐确定相应的Hit和Lead，通过数据的综合分析，通常会有2~3个备选的lead进入到新药开发阶段。

进入开发阶段，可再划分为2个阶段，即临床前&临床。临床前，会在药学CMC的基础上进行非临床开发，具体有药效、药代、毒理试验，以及一些建议进行的非临床试验；在安全性初步确定没有问题的前提下，即可着手临床试验的申请。拿到临床默示许可后，相继进入临床的I~III期，如幸运，拿到足够的安全性、有效性数据，经监管部门审评，方可获得批准上市，进入到新药研发的商业收获期。

图1.1 创新药的研发周期特点（图片源：《药学进展》）

通过上述对创新药研发体系的梳理，可以看出，创新药的整个研发生命周期极长！这也印证了医药行业对于创新药研发特点的总结：长周期、高风险、高回报。但是，这不代表长周期、高风险，就一定能换来高回报、乃至高附加值。这个高回报，就必须需要知识产权在全生命周期中的层层防守层层筑垒。

如何防守？如何筑垒？为了详细说明，这里需要对创新药的专利布局进行解释。

从专利的角度来说，专利保护通常是指对产品的保护，或是对方法的保护；对于药品专利来说，也可以分为产品专利如化合物、前药、晶体、盐、溶剂合物、异构体、中间体、制剂、包装等，以及方法专利如药品使用方法（适应症，也可以归属为“用途”专利）、制备方法、活性检测或筛选方法、中间体的制备方法等。

图2.1 药品专利概况

但对于行业来说，还可以从专利重要程度进行分类，即核心专利和外围专利。核心专利，通常指的是原研企业在研制新药过程中取得的首创性的发明创造，是整个专利保护体系的核心，一般情况具体为化合物、光学异构体、晶型、制剂、用途专利。外围专利，是指在核心专利的基础上，外围布局的防御性专利，以阻止与原研相似的跟随性创新，一般情况具体为化合物外围的马库士化合物、前药、代谢物产物、新晶型、盐型专、组合物专利等，围绕核心专利构建出严密健全的专利保护体系。

通过上述对药物专利的介绍，不难看出，不论以何种方法进行归类，化合物专利，是具商品属性药物的绝对核心专利、核心知识产权！如，阿哌沙班，近年来小分子药物全球销售额前三品种，其专利布局网络及其庞大，概况可见下图。

图2.2 阿哌沙班专利布局图（图片源：CNKI）

化合物专利通常是大家关注的重中之重，包括通式化合物、药学上可接受的盐、活性代谢产物、前药、手性药物/光学异构体、中间体、衍生物、药物杂质等。

晶型是药物保护的最常见形式，通常在开发出基础化合物后，申请人会陆续申请晶型专利，扩展并加强对基础化合物的保护。化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同晶体，药物多晶型现象也是影响药品质量与临床药效的重要因素之一。

药物优良的晶型可提高 API 的热力学稳定性、提高制剂稳定性，好的晶体有利于制剂成型; 通过结晶可提高 API 的纯度，提高溶解度、增加生物利用度、提升药效。因此在实际研发工作中，对药物晶型的专利保护包括但不限于单晶、多晶、共晶、结晶水合物、溶剂化物、无定形固体、颗粒的粒度等。

制剂专利涉及的方面有制剂开发、制剂生产工艺改进、制剂升级等。在制剂研究中，综合考虑化合物的各种性质基础上，开发出最合理的产品剂型( 如普通剂型的片剂、胶囊、颗粒、注射液等) 、制剂工艺( 如干法制粒、湿法制粒、粉末直接压片) 以及车间生产工艺改进等。另外，制剂开发还涉及新剂型，药物通常是先以标准的片剂、胶囊或者注射剂形式上市，但是，随着药物核心专利失效日的来临，药物的研发公司会寻求开发出新的剂型以满足不同的市场范围和不同患者人群的需求。

对现有药物进行的剂型改良，如由普通剂型转变为高端剂型如缓控释制剂、皮下植入剂、纳米混悬剂等，然后针对新剂型进行工 艺的二次开发，并申请专利，可有效拓展现有药物的使用范围，延长专利保护期。

例如 GSK 的原研药盐酸罗匹尼罗，其在片剂专利期满后的 2008 年推出罗匹尼罗缓释片，继续占领帕金森病药物市场，而盐酸罗匹尼罗缓释片在中国的授权专利 CN1198598 将于 2021 年 4 月才到期。

药物组合物包括:

① 含有 1 种新化合物和可药用载体的组合物。

② 含有 1 种药用新化合物和 一种或多种已知的药用化合物的组合物。

③ 含有 2 种或 2 种以上已知药用化合物的组合物，该组合物必须是新的，且有药效学比较数据证明该药物组合物中 2 种或 2 种以上组分具有明显的协同作用。

例如吉利德公司治疗丙肝的复方制剂 Harvoni 。其中索非布韦( sofosbuvir) 是迄今为止最为高效的丙肝治疗药物之一，2013 年12 月被 FDA 批准上市，2014 年全年销售额达到了惊人的 102.8 亿美元。2014 年1月，吉利德布局专利 WO2014120981 ( 同族 CN104144682) ，要求保护含有治疗有效量的雷迪帕韦和治疗有效量的索非布韦的药物组合物，该专利对应的复方药物索非布韦/雷迪帕韦片( 商品名: Harvoni) 也于2014年10月10日获美国 FDA 批准上市，该复方制剂在随后 的 2个月内销售额就达到了 20亿美元，这是一个很经典的药物组合物案例。

制备方法专利涉及对化合物、晶型、制剂等产品的化学或生物制备新方法、新路线，精制或纯化方法、制剂工艺等。此外，药物中间体的制备专利保护对方法专利有很好的加强作用，杂质的制备与分离专利对药物的 API、质量分析也是一个很好的补 充。

制备方法专利应该具备以下创新点或者有益效果: 提高产率，改善质量，节约能源，防治了环境污染，避免使用毒性试剂和溶剂，使用非复杂和非昂贵的起始物料，容易分离和提纯最终产物，容易按比例 扩大生产规模等。但是方法类专利的弊端在于: 就 算发现被侵权，也比较难举证。所以有时候，国外药企会把一些核心的工艺方法、精制方法专利按照技术秘密保护，而不是进行专利形式的保护。

药物及其中间体、制剂等的分析方法、检测方法是用科学手段解决了“如何检验出药品中是否含有某种成分或成分含量多少的问题”，是在专利授权范畴内的。分析检测方法专利能否得到授权，最重要的还是要体现出该方法满足专利授权的三性条件。

2016 年3 月CFDA 发布《化学药品注册分类改革工作方案的公告》( 2016 年第 51 号) 中的药品新注册分类“2.4 类”药物为含有已知活性成份的新适应症的制剂。其具有的优势为: 成药性高、研发经费低、有广阔的知识产权空间。

例如辉瑞公司最开始研制用于治疗冠心病的药物西地那非( sildenafil) ，在1991年实验发现对冠心病的治疗效用不能达到研究预期，但是在临床试验中陆续发现了其用于治疗勃起功能障碍( CN94192386X) 、肺动脉高压( EP1097711) 的新用途，相继于1998 年、2005 年经FDA 批准并应用于临床至今。

关于这个方向，有一个很典型的例子是治疗阿尔兹海默病的药物多奈哌齐，由日本卫材公司原研，最开始临床应用的剂量是 5 和 10 mg，分别用来治疗 轻、中度阿尔兹海默病，后来卫材公司申请了23 mg 高剂量多奈哌齐用于治疗重度阿尔兹海默病患者 ( US8481565B2) ，并成功获得 FDA 批准。这样，卫材公司的多奈哌齐成为了目前综合治疗轻、中、重度阿尔兹海默病的理想药物。

在评价此类专利创造性的时候，可以有针对性的进行发明专利、或实用新型专利的申请。对于同一个主题的专利申请，如该专利具备较高的创造性，则我们可同时提交发明专利和实用新型专利申请，实用新型专利一般不经过实审，会在大约半年后得到授权，获得10 年的实用新型专利保护，而发明专利会经过实审程序，如发明也具备授权条件，则我们 需放弃实用新型的权利，转变成 20 年的发明专利保护，即延长了 10 年的专利保护期。

综上所述，通过在研发阶段即有节奏、有针对性地对该药物进行专利的布局，从而为该产品上市后赢得一定的市场份额提供技术保障。