近日读到一篇发表在Drug Discovery Today的综述文章《Reviving an R&D pipeline: a step change in the Phase II success rate》。该文介绍了Pfizer在2010年之后由于面临重磅品种专利悬崖的冲击，迫切需要提高研发成功率，故而在研发战略方面进行了若干变革。10年之后再看，Pfizer的II期成功率整体攀升，从19%提升到了53%。由是观之，这些变革还是颇有可取之处的。
2010-2020年Pfizer新分子实体（NME）从II期进入III期的百分比
Wu SS, et al. Drug Discov Today. 2021 Feb;26(2):308-314.
整体来看，强化生物学机制研究被认为是最重要的研发变革举措
。Pfizer 认为既往创新药研发的成功率不高，核心还是缺乏对目标疾病背后的生物学机制足够深入了解，这反应在新分子实体II期失败大部分还是由于缺乏疗效。理论上，这些能进入II期的新分子在临床前必然经历过靶点潜力等诸多严苛评估，且表现大概率是合格的。然而，这些新分子实体看起来对目标靶点的调节是成功的，却仍然在II期遭遇了失败。由此推测，更大的问题可能是对这些新靶点与目标疾病之间的关联推测出现了偏差。
尽管对于靶点与疾病的研究每天都有海量的论文发表，但是要找到其中的真实信号（True signal）可能并非易事。生物医学论文的可重复性被诟病已久，加之学术界各类标准模型平台往往又与工业界关注的特定疾病模型本身就偏差不小，所以这些隔阂只能靠工业界的公司开展针对目标生物学机制的转化医学研究来填补。
Pfizer的具体举措，一言以蔽之：收窄战线宽度，集中资源突破。Pfizer对原有的治疗领域（Therapeutic Areas，TA）进行了梳理，陆续退出了认为研发优势不足的传染病、神经系统疾病、眼科呼吸系统和泌尿生殖系统疾病5个领域。与此同时，对于保留的心血管&代谢性疾病、肿瘤等5个领域，Pfizer大力增加疾病生物学机制的研发投入力度。
这般资源集中于已有生物学研究积累基础的方向，并且继续下重注的举措，能够使Pfizer更加聚焦目标靶点和基因家族，利用其在化学和生物学领域的经验和技能积累，更好地深挖相关目标作用机制。公司希望通过这样的变革调整，能够更好地确认特定靶点治疗目标疾病的合理性：通过对那些新靶点的作用调控，真正能够推动目标疾病表型的反向变化。
需要明确的是，工业界关注的生物学机制研究，不仅是指开展各类型基础科研或者临床前研究，更重要地是要汲取目标靶点既往在人体试验中获得的数据和研究经验，由此全方位丰富对靶点生物学机制的认知。
文章列举了Pfizer在JAK抑制剂领域药物开发的例子。基于在炎症细胞因子领域持续多年生物学研究积累，Pfizer上市了针对类风湿关节炎的小分子JAK1/3抑制剂托法替尼，该产品的同类竞品直到6年之后方才面试。在托法替尼的研发过程中和上市后，Pfizer获得了大量关于JAK蛋白家族调控相关生物学机制的科学和临床认知经验，譬如对不同类型患者群体中差异化JAK靶点占有率的重要意义。这些积累--当然也包括期间持续多年在JAK相关生物学机制研究的投入，继而又促成Pfizer在继续开发新一代JAK抑制剂中获得更加稳固的优势。
得益于此，Pfizer陆续建立了JAK抑制剂领域全球最丰富的布局之一：Abrocitinib (JAK1抑制剂)治疗特异性皮炎，Ritlecitinib（JAK3/TEC抑制剂）治疗脱发，Brepocitinib（TYK2/JAK1抑制剂）针对多种适应症，TYK2抑制剂治疗银屑病，等等。
与强化生物学机制研究相一致的，是药物分子的类型会更加丰富。这是可以想象的。对目标靶点或疾病生物学机制的深入研究，会揭示更多可能起效或者协同的新靶点，但最适合调控这些新靶点的药物分子类型却未必与此前相同。譬如某激酶靶点，被发现最好的协同靶点完全可能是膜蛋白、转录因子甚至线粒体蛋白。如果工具箱里只有单一的小分子类型，势必无法应付这些复杂的目标。这也是为何过往十年中，Pfizer开发的药物分子类型不断丰富，并且小分子比例持续下降的原因。
2010~2020 Pfizer管线各类型药物分子百分比
Wu SS, et al. Drug Discov Today. 2021 Feb;26(2):308-314.
尽管如此，需要注意的是，切不可用二极管的思维看待新型药物分子与传统药物分子之间的关系。各类型的药物分子各有定位和优势，互相之间的关系更大可能是补充和协同，而不是取代或者颠覆。
近几十年来，现代制药工业风云变幻，可大多数新型药物分子的表现似乎有点像国内的流量明星：光鲜时万众瞩目，稍微出点状况又一地鸡毛（比如最近某小鲜肉）。基因治疗90年代初兴起，99年被Jesse Gelsinger死亡沉重打击，最近似乎又是安全性事件频发；siRNA 千禧之后开始火爆，到2010年左右又遭遇大药厂纷纷退出；CAR-T获批将细胞治疗捧上天，而近年新进展又乏善可陈；新冠疫情激发mRNA热潮，如今又要再度消退；就在这两天，红细胞疗法公司Rubius和外泌体公司Codiak又都开始调整管线和裁员。。。真正多年久经考验的，似乎还是传统的小分子和抗体。
这些流量明星蹿红却又闪退的原因不一而足，但究其根本，还是没能真正有效解决目标疾病的临床需求。这也提醒我们，药物研发还是要最终回归疾病生物学机制的考量。不管什么分子类型，终究只是手段，治病才是目的。倘若一味跟风追时髦，最后的接盘侠大概率只能是自己。
Pfizer通过强化生物学机制研究，进而提高研发成功率的策略，应该说对国内公司还是颇有借鉴的，尤其是在Fast follow卷无可卷、呼吁探索更多全新靶点的当下。几点个人感悟可以分享一下：
1.
对特定目标生物学机制的深耕和积累会越来越成为未来的壁垒，或曰赛道特征
。
下一波创新药公司，尤其是研发
First in class
的公司，判断其真实能力和成功机会，一定是要关注其是否以特定适应症为目标，开展足够深入的
疾病生物学机制研究，即使是一个靶点、一个蛋白家族或一条信号通路，只要有足够的深入的研究和独特见解积累，就不怕其他公司来卷，管线之间还能有更多深度协同，尤其重要的是：
能够获得更高的临床研究成功概率。
2. 强化疾病生物学机制一定需要临床前研究与临床经验反馈结合
。
近年来，国内有不少高水平中青年科学家（不是老学阀，而是近
10
多年的新海归），在某些领域的基础研究已是公认的国际水平，这很好。
但是倘若籍此成立公司开发相关创新药，此前的工作可能还仅仅只是半程功，唯有设法补上相关领域从临床视角的认知，才有可能真正有机会开发出创新药。
3.
特定药物分子类型的壁垒效应会持续减弱
。
众所周知，国内
CRO
产业已然日益接轨国际领先水平，想做好什么类型分子都不会是阻碍，最多是时间问题。
譬如十年前国内兴起抗体药物研发，创始人如专长大分子
CMC
便可能被各路投资人追捧，但近几年谁家再拿这个做卖点，恐怕就贻笑大方了。
以此为鉴，其他特定分子类型开发技能的壁垒效应，几年后恐怕也会逐渐淡出，而新药研发却是更加漫长的旅程。
去年，笔者曾写过一篇文章《中国创新药破局：从分子导向到疾病导向》，当时更多还是自身感悟。时至今日，创新药资本寒冬，Fast follow更是无人问津，这样的转变趋势似乎也在已经越来越引起业内共鸣。回想数月前曾经参加某行业会议，药促会宋瑞林会长有场讲座，期间一句评论对这个趋势的概括确是十分精准：
“中国的这么多创新药公司，到底是盯着药，还是盯着病？如果盯着的是药，只能做Fast follow；如果盯着的是病，那才是真在做First in class”。
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