图2 JAK/STAT通路的众多治疗靶点
(来源:The JAK-STAT signaling pathway: from bench to clinic)
表2 JAK抑制剂的临床研究进展
(来源:The JAK-STAT signaling pathway: from bench to clinic)
另一种是开发JAK抑制剂的局部疗法。例如JAK1/3抑制剂ATI-1777能选择性地作用于肠道,而全身作用很小。JAK3/SYK2/ARK5多靶点抑制剂OST-122也是一种肠道选择性药物,目前处于2期临床阶段,用于治疗溃疡性结肠炎(UC)。
最近,Science发表了JAK1激活状态下的完整结构(EMDB ID: EMD-25715,图4为模式图),促进了对细胞因子和致癌突变驱动信号激活的理解。JAK1与IFNλR1的二聚体结构显示,激活后的JAK1二聚体通过PK结构域产生相互作用,而FERM-SH2结构域则承担了与受体作用的角色。
结合先前的研究,作者还提出了JAK激活的两步变构模型(图5)。当JAK活化前,PK结构域处于自我抑制的状态,只有发生变构后才能形成二聚体。
许多研究表明,Val→Phe突变能引起骨髓增生性肿瘤(MPN),而该突变就位于PK-PK二聚体界面,突变提高了PK之间的形状互补性和疏水相互作用(图6),使得JAK在没有受体信号时也能发生二聚。这一发现阐述了JAK激酶可能的一种致癌机制。此外,该发现对于药物研发也具有重要的指导意义。目前治疗该突变疾病的药物都具会产生耐药,原因是异源二聚化中如果抑制了其中一种JAK,另一种仍可能发生突变,因此如果设计出直接针对该突变的疗法,则可以避免这一问题,同时还能避开正常JAK。
总结
JAK抑制剂发展到如今已经有不少药物上市,在自身免疫疾病和肿瘤领域占有一席之地。但以往的JAK抑制剂大多以ATP竞争性药物为主,难免产生很多副作用。随着对JAK激活机制的进一步理解,抑制剂的开发又开辟了新的道路,让我们一起期待下一个大爆发吧。
参考文献
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本文来源于BiG生物创新社
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作者:崔芳菲
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