小分子药物最常见的作用机制是通过与细胞表面、细胞核或细胞质中受体结合发挥作用。受体是一种大分子,负责激活细胞间或细胞内的化学信号。与受体结合的分子称为配体。
配体通过多种途径与受体发生作用:
1. 完全激动剂,当它以高亲和力并全效与受体结合时,产生最高可能的反应或最大效果;
2. 部分激动剂,当它以高亲和力但部分有效性与受体结合时,即使小分子浓度高到足以使所有受体被配体占据,也会产生短于最大值的响应;
3. 反向激动剂是一种具有高亲和力但具有抑制作用的配体,导致与完全激动剂结合所产生的效果相反的效果;
4. 拮抗剂也是一种配体,它阻止任何效果在受体上起作用。
小分子药物如何影响受体取决于它的亲和力和功效,正如上面的定义所描述的,这些性质又由化学结构决定。
有时,一个化合物由两种分子组成,称为对映体,即它们具有相同的化学结构,但彼此是镜像。这些分子也被称为立体异构体,重要的是它们在生物活性上表现出差异。一些这类分子具有手性,如甘油醛或氨基酸丙氨酸。
其中最著名的例子就是反应停:一种这样的手性药物在20世纪60年代被用来治疗孕妇的晨吐。它导致了大规模的流产以及严重的先天畸形。结果发现,该药的一个对映体负责减少恶心的作用,而另一个造成致畸性。因此,手性成为药物发现和发展过程的一个非常重要的部分,部分原因要归功于这一发现。从1992年起,美国食品和药物管理局(FDA)已经发布了针对手性分子特有的药物问题的指导方针,包括关于适当制造工艺、产品稳定性、药代动力学测试和定量评估的规定。它规定,手性药物的组成必须在进行药理学、毒理学或临床试验之前提出。
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