我们都知道,人体内分子间的生化作用导致了人体生命活动,但是分子的生化活动又是如何产生的呢?生化作用都发生在人体的基础构造----细胞上,其中酶和受体是细胞生化活动的中心,当然大部分的药物都是通过影响酶或受体功能而发挥作用。其中酶主要起催化作用,揭过不谈;本文笔者主要谈谈受体是如何发挥作用的。
药物的作用机制(MOA)是在生化基础上与身体相互作用的特定模式,这产生药物的药理作用。从事新药研发的团队通过使用高通量筛选(HTS)来测试分子库,以便他们能够分离那些具有他们正在寻找的MOA。这是通过将分子通过若干生理过程的测试,如离子通道、转运体、酶和受体来确定的。这些是小分子测试药物通常相互作用的位点。
小分子药物最常见的作用机制是通过与细胞表面、细胞核或细胞质中受体结合发挥作用。受体是一种大分子,负责激活细胞间或细胞内的化学信号。与受体结合的分子称为配体。
配体通过多种途径与受体发生作用:
1. 完全激动剂,当它以高亲和力并全效与受体结合时,产生最高可能的反应或最大效果;
2. 部分激动剂,当它以高亲和力但部分有效性与受体结合时,即使小分子浓度高到足以使所有受体被配体占据,也会产生短于最大值的响应;
3. 反向激动剂是一种具有高亲和力但具有抑制作用的配体,导致与完全激动剂结合所产生的效果相反的效果;
4. 拮抗剂也是一种配体,它阻止任何效果在受体上起作用。
小分子药物如何影响受体取决于它的亲和力和功效,正如上面的定义所描述的,这些性质又由化学结构决定。
有时,一个化合物由两种分子组成,称为对映体,即它们具有相同的化学结构,但彼此是镜像。这些分子也被称为立体异构体,重要的是它们在生物活性上表现出差异。一些这类分子具有手性,如甘油醛或氨基酸丙氨酸。
其中最著名的例子就是反应停:一种这样的手性药物在20世纪60年代被用来治疗孕妇的晨吐。它导致了大规模的流产以及严重的先天畸形。结果发现,该药的一个对映体负责减少恶心的作用,而另一个造成致畸性。因此,手性成为药物发现和发展过程的一个非常重要的部分,部分原因要归功于这一发现。从1992年起,美国食品和药物管理局(FDA)已经发布了针对手性分子特有的药物问题的指导方针,包括关于适当制造工艺、产品稳定性、药代动力学测试和定量评估的规定。它规定,手性药物的组成必须在进行药理学、毒理学或临床试验之前提出。
有几种不同类型的化学相互作用,如:
1. 静电,包括离子和氢键以及范德华力,这是最常见的类型。
2. 疏水性与药物溶解在脂肪中的作用一样。
3. 某些类型的药物在α-肾上腺素能受体上共价,这是最不常见的类型。
4. 立体特异性,如超过一半的现有药物发生的,这些药物是立体异构体,并且与这种特异性和受体相互作用。
总结
从事新药研发的团队需要评估小分子的MOA,或者从感兴趣的特定MOA开始并继续寻找匹配的分子。手性总是需要仔细权衡的因素,必须进行测定以确保对映体具有已知的性质。大多数已获得批准的新药是单手性对映体或无手性的产物。小分子药物通过各种方法作用于受体,以激活或抑制它。
本文来源于药渡
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本文的目的是为了探讨注射用甲苯磺酸奥马环素的无菌方法开发及验证。通过采用薄膜过滤法,使用1mol·L-1硫酸镁溶液对样品及所用培养基进行处理,pH 7.0 氯化钠蛋白胨缓冲液(含 0.1% 组氨酸、0.3% 卵磷脂和 3% 吐温 80)进行冲洗,有效地消除了样品的抑菌性。得出的结论为采用 1 mol·L-1 硫酸镁溶液及 pH 7.0 氯化钠蛋白胨缓冲液(含 0.1% 组氨酸、0.3% 卵磷脂和 3% 吐温 80)可以有效地消除注射用甲苯磺酸奥马环素的抑菌性能,可以将该方法用于注射用甲苯磺酸奥马环素的无菌方法验证。
作者:印萍
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