质量源于设计,不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段,需要对路线全面的工艺分析(反应条件是否苛刻,是否用到有毒物料)。
工欲善其事,必先利其器。在开始工艺摸索之前,我们要比较全面的了解原料,试剂,溶剂,催化剂及各中间体的物理化学性质。例如化合物的溶解度,为选择适宜的反应介提供了参考。
后处理的目的, 一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法,能使主产物和副产物、杂质有效的分离。
工艺杂质研究
工艺杂质的来源及API质量风险评价
由于工艺路线一般不存在重大的改变,因此样品的杂质谱应该基本一致,唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为,打通工艺的样品还可用于以下的研究。
盐型的研究
晶型的研究
晶型研究的一般内容:晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等;②晶型的稳定性研究,影响因素条件下,考察晶型的稳定性;③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究:
工艺路线优化主要内容:摸索路线的最佳工艺条件,关键工艺参数,关键工艺步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。这部分研究包括:
在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。
尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。
尽量避免采用价格昂贵的原辅料,避免高污染的工艺。
尽量对原辅料回收套用。
对温度,压力,反应介质及其他参数挑战性试验。
结晶工艺的优化。
起草,中试生产工艺规程 (试行)、岗位操作规程 (试行)、批生产记录 (试行) 和中试设备清洁方案 (试行)。
起草批检验记录 (试行)。
起草中试工艺验证方案,工艺规程,岗位操作SOP,岗位操作记录,批生产记录及批包装记录。
分析部实施生产设备清洁检测方法学验证,起草正式稳定性试验方案。
中试验证三批,分析部对成品全检,开始正式稳定性试验考察,制剂部门开始制剂中试研究工作。
原料药研发流程图
小 试 工 艺 研 究 阶 段 |
流程 |
研究工作 |
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合成 |
分析 |
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工 艺 路 线 开 发 |
工艺路线选择 ↓ ↓ ↓ ↓ 工艺路线摸索 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(1)工艺路线研究(包括工艺杂质的研究)
(2)盐型研究 (3)晶型研究 |
(1)起始原料的方法学研究
(2)分析方法的开发
(3)影响因素预试验---降解杂质的研究 |
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小 试 工 艺 优 化 |
↓ ↓ ↓ ↓ 工艺优化 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(4)工艺步骤,工艺参数优化,完成质量风险评估 (5)工艺杂质的分离制备(工艺杂质标准品) (6)降解杂质的分离制备(降解杂质标准品) (7)中间体对照品 ⑧API精制对照品 |
(4)准备开始质量研究 |
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小 试 工 艺 验证
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↓ ↓ ↓ ↓ 三批小试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(9)实施三批小试验证 |
(5)分析方法学验证 (6)原辅料,中间体,中间体控制,成品质量的初步验证 (7)起草质量标准(试行) (8)三批小试全检 |
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中 试 工 艺 研 究 阶 段 |
流程 |
研究工作 |
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合成 |
分析 |
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中试工艺研究
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↓ ↓ ↓ ↓ 中试工艺研究准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试研究实施 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(10)起草工艺规程(试行),岗位操作规程(试行),批生产记录(试行)
(11)中试生产1-3批
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(9)起草批检验记录
(10)验证并修订原辅料,中间体及中间体控制的质量标准(试行)
(11)验证修订成品质量标准 (12)初步稳定性试验 (13)确定包材和包装规格 |
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中 试 工 艺 验证
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↓ ↓ ↓ ↓ 中试验证准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 三批中试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(12)修订工艺规程(试行),岗位操作规程(试行),批生产记录(试行),并起草批包装记录 (13)洁净区的空气净化验证方案,工艺用水验证方案,生产设备验证 (14)清洁验证,设备清洁操作规程 (15)实施三批中试验证 |
(14)设备清洁检测方法学验证 (15)起草正式稳定性试验方案
(16)成品全检 (17)稳定性试验放样 |
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本文来源于全合成
2024-08-17
2024-09-02
2024-08-09
2024-08-06
2024-08-19
2024-08-28
2024-08-15
随着科技的飞速发展,传统中医药行业正站在一个新的历史起点上。近年来,国家层面对中医药的传承与创新发展给予了高度重视,相继出台了一系列政策,旨在通过科技创新推动中医药现代化转型,智能化、自动化已成为当下制药行业的主要发展趋势。作为与中药制剂非常紧密相关的生产设备,其数字化与智能化升级也迫在眉睫,本文基于北京翰林航宇科技发展股份公司(以下简称“翰林航宇”)近年来开展的智能化工程,阐述了对中药制剂设备的数字化升级改造的探索与思考。
作者:张士威、张磊、池明芳
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