科技前沿：结晶技术在医药工业中的应用

PHT制药业 2022-02-22

本文论述了溶液结晶、熔融结晶和反应结晶等传统结晶技术及耦合、物理场促进结晶等新型结晶技术的特点及连续结晶技术在医药生产中的应用进展等内容，并展望了医药结晶技术的应用前景及其未来发展方向。

结晶工艺重要性

据统计，9 0%以上的药物产品如片剂、胶囊、喷雾剂、注射剂等包含的API 最终是以晶体的形式存在的，且晶体尺寸需控制在0.1 ～ 10 μm，因此结晶操作往往是API 生产的最终工序。而且随着科技的发展及研究的深入，人们发现药物的纯度及其晶体粒子形态学指标是决定产品物化性质和功能的本质要素。

结晶工艺的优势

①纯度高：结晶过程可以极大地提高药品的纯度，可以从含有杂质的多组分溶液或者熔融混合物中分离出高纯的或超纯的药物晶体，有利于药物的包装、运输及贮藏;

②选择性高，部分药品必须以特定的晶型存在才可以表现出药物活性，结晶分离技术对于分离API 有着重要的作用。

③能耗低，结晶分离过程操作温度低且高效，对于热敏性的药物活性组分可以起到保护的作用;

④通过结晶分离过程可以控制晶体的粒度分布 ( PSD) 和晶形等，从而提高药效及生物活性。

液体结晶

溶液结晶是指采用一定的技术( 如蒸发、冷却或者加入溶析剂等) 使得溶液处于过度饱和，从而使溶质自动从溶液中析出的过程，主要涵盖过饱和溶液的形成、晶核的形成及生长三个步骤，工业中普遍使用的溶剂是水、乙醇、丙酮等低级醇和酮类。

溶液结晶过程中影响晶体质量的因素是复杂多样的，工业生产中通过控制过饱和度、降温速率、搅拌速率、晶种的加入、溶析剂的加入等方法实现对药品晶形和PSD的控制。

熔融结晶技术

熔融结晶是利用固-液相平衡( SLE) 来实现物质的分离与纯化的过程。其方法就是先将固相混合物加热熔解，然后对液相混合物进行降温冷却至目标产品的凝固点时，进一步移去热量，使目标物质由液相转变为固相，过滤之后，就实现了两种物质的分离提纯。

反应结晶技术

反应结晶或反应沉淀结晶均属于沉淀结晶的范畴，其原理是借助两个或两个以上的可溶物质发生化学反应生成溶解度很小的新物质，形成过饱和溶液并析出晶体，过滤分离得到产品。反应沉淀结晶法的特点是反应时间短、过饱和度高、成核迅速，可以使一些易生成沉淀的物质与其它组分分离，从而实现提纯精制的目的。

耦合结晶技术

将传统的结晶技术与新型分离技术进行有效地组合，或者将两种以上的分离技术组合成一种极具效率的集成化结晶操作单元，以期达到提高产品选择性和收率，最终实现工业化生产的目的就是耦合结晶技术。耦合结晶是制药工艺中结晶分离技术未来主要发展的趋势之一。

物理场促进结晶技术

近年来，随着对结晶技术深入了解，人们发现像光照、声场、磁场、电场、微重力等物理场对晶体的生长有着非常重要的影响，可以促进晶核的生成和成长，并且可以达到控制晶体粒度的目的。此外，在结晶过程中，对不同的物理场的交互作用的影响研究，有待进一步深入的研究。

药物连续结晶进展

图1和表1：两种连续结晶模式

图2.药物结晶一般要求

图3.使用"偶联悬浮和产品分离"的连续结晶方式控制晶形尺寸

图6.一种新型的结晶模式

图7.三种结晶反应器

表2.增加产量的几种方法

文献引用：

张国荣《结晶技术在医药生产中的应用》

Dejiang Zhang《Progress of Pharmaceutical Continuous Crystallization》

本文来源于发酵人社区