一、处方因素分析

1、原料药

原料药的化学结构式对制剂的稳定性影响具有“决定性”作用。例如，如果药物结构式中含有酯键、酰胺键，那么这类药物就会受到酸、碱、湿、热环境的影响，可能发生水解反应，产生水解杂质。在处方设计中，需要考虑的是药物与辅料的相容性、接触方式、药物周围的微环境pH值、制剂中的含水量等因素。例如，在原辅料相容性试验中可能会发现某种辅料容易引起药物的降解，这时应慎重考虑该辅料的使用；辅料的酸碱性（如辅料的表面酸碱残留引起的酸碱变化、辅料中的有机酸如甲酸、乙酸引起的酸碱变化），有点药片的pH值应注意控制在保持主药稳定的pH值范围内；湿法制粒中颗粒水分的控制，包材选择不当引起的稳定性中制剂水分的增加等。主药敏感因素的评估可以通过药物化学知识、文献报道、降解试验等方式进行评估，不但可以快速确定敏感因素，还可能发现对敏感因素的敏感程度如何，有时根据结构进行的理论分析可能与实际降解方式是不相符的，某些进口标准中规定了多个理论降解杂质，实际上根本不会产生，完全是一种“烟雾弹”，因此要注意理论分析与具体实验结论相结合去判断药物的降解杂质，“仿产品不是仿标准”。

2、辅料

辅料对主药稳定性的影响常见的是与药物直接接触发生反应。例如氨氯地平片USP标准中就规定了几种加合物杂质，这些杂质是主药与辅料相互作用产生的。表面活性剂对药物的稳定性也会产生影响，例如吐温80可使维生素D3稳定性下降。辅料对制剂稳定性的评估可以通过影响因素试验（高温、高湿、光照、高温高湿）、加速试验、长期试验进行考察。

二、非处方因素

1、热（温度）

热（温度）是制剂中杂质来源的常见因素，因为其不仅仅会引起杂质的产生，还会加速杂质的产生。在制剂生产中，如果药物对温度敏感，在某些工序如颗粒干燥时应注意不要采用高温或缩短干燥时间。此外，在固体制剂的生产工序中，凡是可能产生“热”的工序都应该进行考虑或控制，如流化床干燥、包衣、压片等环节。如果在制剂成品的有关物质检验中发现与原料药相比杂质量增加了，那么应该对杂质产生的环节进行研究，例如总混颗粒没有杂质变化，仅仅是压片后发生了杂质增加，就有可能是压片环节压力产生的热，这时调节压片速度、调节压力、减少作用时间，可能会减少杂质的产生。同样，如果发现包衣环节会引起杂质增加，那么就应该考虑快速包衣、减少干燥时间等措施。

2、光

光反应是药物吸收阳光中的蓝紫光、紫光和紫外光引起的。其中紫外光影响最大，因为其波长短，能量大，容易激发化学反应。在处方开发前，应根据文献调研确定光敏感性，是溶液对光敏感，还是固体敏感，敏感程度多大？如果发现对于光很敏感，就应该考虑采用相应措施了。例如，采用茶色包材、双铝包装、带遮光剂的包衣等对制剂形成一种保护。对于对光照条件要求非常高的制剂，可能要考虑在生产车间内采用光线很弱的灯光。光反应的降解机理有时非常复杂，仿制药研发中应注意对国外专利、国外文献的利用，从中会发现更加科学的机理。

3、湿度（水分）

环境中的水分、辅料中的水分对制剂稳定性有重要影响。一般来讲，含水量越多，湿度越大，药物的降解越严重。药物可以通过水解的方式降解，因此降低水分、设计防潮包装、选择恰当工艺是首要考虑的方面。例如，药物对湿敏感，可以选择粉末直接压片工艺、干法工艺、也可以根据敏感程度考虑湿法工艺，那么这时需要考虑的因素是湿法制粒的时间应尽量减少，在干燥中应控制颗粒的含水量，可能需要控制上下限。有些主药对湿度非常敏感，可能需要控制车间的湿度在一定范围内。在辅料种类的选择、含水量的控制上也可能需要进行考虑。

4、氧

氧无处不在，空气中的氧是引起药物降解的主要因素。对于易氧化药物需要多种方式对氧进行控制。例如，可以在处方中加入抗氧剂，如BHT、BHA，这些抗氧剂发生氧化时首先被氧化使主药免遭氧化，抗氧剂的选择与其抗氧机理有关，其含量的选择可根据加速试验的消耗量进行设计。如果发现参比制剂处方中含有某些抗氧剂，就可以判断药物对氧敏感。在制剂所用的溶液（如水）内部和包装容器中都可能还有一定的氧，这些可能足以使药物发生降解反应，产生大量降解杂质。有时可以采用惰性气体氮气来驱除氧，可向水中通氮气至饱和，能去除绝大部分氧。辅料中含有的过氧化物杂质也应该引起重视，如PVP中的过氧化物，为了避免这些问题，可能需要对辅料进行杂质控制，制定内控标准。

5、包装

药物受到光、湿度、氧的影响，可以通过选择合适的包装来排除干扰。当处方、工艺设计无法全部解决上述影响因素的影响时，就可以考虑包材的设计。例如，设计合适的药片周围的空间可以减少氧和水分的存在，如瓶子的大小，泡罩孔的大小。对于瓶装制剂，有时需要考虑加入干燥剂，这时干燥剂的种类、重量也是需要重点考虑的。对于对氧敏感的药物，包材的氧透过情况需要考虑，玻璃瓶也是一种选择。对于注射剂，应根据包材相容性指导原则进行相容性研究。包材的选择可通过影响因素、加速、长期试验进行证明合理性，相关试验设计可参考ICH、中国药典和CFDA相关指导原则。

小结

酸、碱、热、光、氧、湿等因素对药物稳定性具有重要影响，通过合理的降解试验设计可以为药物稳定性评估提供快速、有价值的参考，因此应该重视降解试验的设计（尽量模拟实际，采用较弱的条件）、数据分析和对正式稳定性试验的预判。处方和非处方因素多种多样，当遇到不稳定药物的时候，应进行大量的文献检索，总结药物的降解途径、降解机理、敏感因素，在处方工艺开发、包材选择时通过合理设计，规避风险。

杂质控制策略应结合制剂源头（主药、辅料）、过程（生产工艺、生产环境）和终点（药品、包材）特点进行系统分析，深刻理解。分析人员从传统的被动式研究转化为主动性思考，这对研发团队协作，人员成长也具有重要意义。