FDA产品注册之稳定性简化设计方案

制药业 2022-02-19

稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药或制剂的货架期以及推荐的贮存条件。

做ANDA产品研发和注册的都知道，美国市场的制剂规格多，且每种规格有多种包装形式。这种多规格多包装形式的药品，是很符合市场潮流的，但在产品注册时有大量的稳定性样品检测。我们可以先来算一笔账，笔者其中一个ANDA产品有3个规格，每个规格有4种包装形式，那么每个规格3批注册批，那么一个条件一个时间点共有稳定性36批稳定性样品需要检测。

那么就以上述为例进行解释说明。

1. 目的

此方案提供了某产品2.5mg、5mg和10mg，在不同的环境包括不同的温度和湿度下存放时对产品质量的影响，我们进行长期，中间条件和加速稳定性试验。汇总的稳定性数据用于指导产品储存条件和有效期的制定。

2. 储存条件和检测时间点

以“一般情况”说明，稳定性研究按要求储存条件分别储存在各自的恒温恒湿箱中：

储存条件	温度	相对湿度	时间点
加速	40 ± 2℃	75 ± 5%	0, 3, 6
中间^{(1) (2) (3)}	30 ± 2℃	65 ± 5%	0,3,6,9,12
长期	25 ± 2℃	60 ± 5%	0,3,6,9,12,18,24,36…

备注(1)：根据不同区域，如果以30℃±2℃/65%RH±5%RH作为长期条件，则无需考察中间条件；

(2)：如果以25℃±2℃/60%RH±5%RH作为长期条件，若加速条件6个月试验没有显著性变化，则终止中间条件其他时间点的检测；若加速6个月或更早时间点的样品检测结果不符合标准或发生显著性的变化，则需完成中间条件所有时间点的检测。

(3)：通常制剂的“显著性变化”包含以下几个方面，含量与初始值相差5%，或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；任何降解产物超过接受标准；外观、物理参数和功能参数等；某些产品，pH值不符合规定；12个剂量单位的溶出度不符合接受标准。

3. 稳定性样品信息

三个规格分别：5mg，10mg，20mg

处方关系：2.5mg与5mg为等片重，且为相似处方；5mg与10mg为等比例处方。

根据ICH指南，其中至少两批在中试规模下生产，另一批可在较小规模下生产。生产不同批次的制剂应采用不同批号的原料。

稳定性将考察各规格3个批次，不同的容器规格、填充量和规格。

包装形式如下：有40cc和150cc两种容器规格；有30片/瓶、90片/瓶、100片/瓶和500片/瓶不同填充量。

根据ICH指南，制剂的每一种规格和包装形式都应进行稳定性考察，除非使用了括号法和矩阵法进行简化设计。

4. 稳定性简化设计

根据ICH有两种简化方法，这两种简化设计适用于大部分药物制剂的稳定性研究。一般情况下，一个设计方案中不同时使用这两种简化法。

4.1 矩阵法

矩阵法分为1/2简化”和“1/3简化”，是指对完整研究设计进行的简化策略。比如，1/2简化是在完整研究设计的每两个时间点中去掉一个，而1/3简化则是在每三个时间点去掉一个。但简化的某些时间点中应全部被检测，包括在起始、结束和第12个月时间点的完全检测。

时间点（月）			0	3	6	9	12	18	24	36
规格	2.5mg	第1批	√	√		√	√		√	√
		第2批	√	√		√	√	√		√
		第3批	√		√		√	√	√	√
	5mg	第1批	√		√		√		√	√
		第2批	√	√		√	√	√		√
		第3批	√		√		√		√	√
	10mg	第1批	√	√		√	√	√		√
		第2批	√		√		√	√	√	√
		第3批	√	√		√	√		√	√

1/2简化

注：“√”→表示应被测试，“×”→表示可以被简化掉。

所以每种包装形式最终的简化要比1/2 (31/63)少，实际上是17/63。

1/3简化

时间点（月）			0	3	6	9	12	18	24	36
规格	2.5mg	第1批	√	√		√	√		√	√
		第2批	√	√	√		√	√		√
		第3批	√		√	√	√	√		√
	5mg	第1批	√		√	√	√	√		√
		第2批	√	√		√	√		√	√
		第3批	√	√	√		√	√		√
	10mg	第1批	√	√	√		√	√		√
		第2批	√		√	√	√	√		√
		第3批	√	√		√	√		√	√