1.原料药小试与中试的主要区别

在原料药的研发过程中，小试与中试是原料药研发的不同阶段。小试主要从事API探索、开发性的工作，小试阶段解决了目标课题的反应路线、工艺操作、分离过程和所涉及中间体及API的分析认定，得到合格API，主要工艺参数、工艺操作、各步收率等经济技术指标达到预期要求，即可告一段落，继而转入中试阶段。中试过程主要解决的问题是：在扩大的生产规模下如何釆用工业手段、设备，完成并实现API的小试工艺流程，达到小试的各项经济技术指标。

2.为什么要做中试放大

（1）小试与中试反应规模不同。

小试：

中试：

（2）小试与中试所用原料来源不同。

小试中采购原料、辅料及溶剂等一般以分析纯为主；中试生产中除反应物料外，所用溶剂及辅料均以工业纯为主。

（3）小试与中试反应器搅拌方式不同。

小试一般以磁力搅拌为主：

中试反应釜采用搅拌桨形式，搅拌类型较多：

（4）小试与中试反应装置热量的传递方式不同。

小试一般用油浴锅加热，冷却则以外置冰浴、干冰或液氮等。

中试加热及冷却一般以盘管或夹套导热/冷却载体（蒸汽、盐水等）为主。

（5）小试与中试反应器及配套装置管路的材质不同。

小试基本为玻璃仪器：

中试则以不锈钢及搪瓷、搪玻璃为主：

不锈钢

搪瓷

3.中试放大目的

中试是从小试实验研究到工业化生产必经的过渡环节，在生产设备上基本完成由小试合成向车间生产过程的过渡，确保按工艺规程能始终生产出预定质量标准的合格产品。中试是在小型的生产设备进行生产的过程，其各设备的设计要求，选择及工作原理与大生产应基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺、设备选型，为工业化设计提供依据。

所以，中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线；其小试工艺是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近大规模生产要求；研究确定工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供最佳工艺参数、物料量和物料消耗及各种规范操作等依据。

4.中试放大重要性

中试放大就是小型化的生产模拟试验。中试是根据小试合成工艺来研究工业化的可行性方案，它进一步的研究了在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室研究阶段所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然化学合成反应的本质不会因实验或生产规模的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺参数，则可能随实验规模、操作过程及生产设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是实验室合成到工业化生产的重要过渡阶段，其生产水平代表工业化水平。

中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的有效措施。

5.中试放大阶段的任务

（1）验证小试工艺是否成熟合理，各步中间体及产品合成工艺是否接近生产要求。

（2）考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、反应条件、后处理操作等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。

（3）进一步考察和完善各步工艺参数，对每一步反应和单元操作均应得到稳定的数据，并进行物料衡算及标准操作规程制定。

（4）对工艺中涉及到的各生产设备进行材质和型号的选择。

（5）确定各步反应对传热和传质的要求；各步反应中加料方式、加料速度对反应的影响。

（6）反应装置中搅拌器型式和搅拌速度的考察。

（7）加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、盐水等)。

（8）提出“三废”的建议处理方案（该步一般由生产单位协助制定）。

（9）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准；一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。

（10）各起始物料、辅料、有机溶剂、操作工时与生产周期等的确定。

（11）综合整个合成路线的工艺流程、各个单元操作的工艺规程来制定标准操作规程（该步一般由生产单位协助制定）。

（12）修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下(局部过热、局部物料浓度异常过高等反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。

综上，中试不单是小试的简单的放大，中试放大生产过程中搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时应尽量摸拟中试的条件去做。有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，是你在实验室研究阶段怎么都碰不到的，有机合成反应就是这么神奇，你按照小试得出的最好条件按比例扩大，结果确不一定一样了。比如产率降低了、杂质变多了、产物颜色变深了，还有小试的时候可能反应剧烈但因为量小没发生什么问题，到中试时就喷料甚至爆炸。所以要仔细认真的观察总结中试过程中的每个细节，对每个异常情况都要认真仔细研究。

来源：药事纵横