仿制原料药小试开发合成与分析该如何做

制药业 2022-02-16

谈到原料药的开发，大家想到的就是合成部的伙伴们。如果离开分析部门的支持，那就是失去了双眼，会使得合成部的工作寸步难行。因此，原料药项目的开发是合成、分析，甚至是制剂等多部门通力合作的结果，并且只有合作才是成功的唯一途径。

在小试开发阶段，合成与分析部门配合是最紧密的，那么该如何配合，且听小编拙见。

项目调研

合成	进行文献调研，并制定预期目标
合成	Ø 合成路线文献、专利综述，评论各种方法的优缺点 Ø 选择几条合适的合成路线 Ø 自行设计合成路线 Ø 市场情况的简单调研，提出成本控制目标以及研发周期
分析	调研质量标准及相关方法文献
分析	Ø 药典、进出口质量标准总结，提出内控目标 Ø 准备相应分析耗材
样品提供	Ø 此阶段无需提供任何样品，如果有确定杂质，可进行市售杂质的订购

输出信息：

获取原料药的基本物理化学信息等

详细介绍国内外文献、专利中该API的合成方法，并评价各种方法的优缺点，如果有晶型问题要特别加以说明

根据文献调研结果，选择几种最适合自身实际的合成路线，并简单说明选择理由，如果有多种晶型问题，要对晶型的选择有所建议

1、市场基本情况

介绍目前国内市场各大厂商提供API的价格，特别关注有国家批文企业的情况，并且要关注不同质量标准的API在价格上的差异

2、质量标准及成本控制的预期目标

根据上述情况提出API研发的质量控制目标与成本控制目标，并预估以后各阶段所需时间

路线打通与路线筛选

合成	筛选合成路线，选择工艺方法
合成	Ø 实验对比不同合成路线的优劣，特别关注可行性与杂质控制 Ø 选定工艺路线，对样品进行结构确证 Ø 尽量了解清楚杂质的结构与产生机理 Ø 初步选择API的晶型
分析	开发分析方法
分析	Ø 开发原料、关键物料、中间体、成品的分析检验方法 Ø 开发稳定、可信的中控方法 Ø 检验合成开发中出现的杂质
样品提供	Ø API：≥1.0g，纯度不低于95% Ø 分离、纯化得到符合要求的样品，送交分析部门保存，作为今后检验的对照品使用

输出信息：

详细论述各反应的情况，以及终产品的收率、杂质种类，结合理论说明该路线的可行性

含核磁、质谱、红外等基本的确认资料

从几种路线中选定一条最适合自身条件的合成方法作为工艺开发的方法，并简要说明理由

开发出初步的分析方法，至少可以进行中控监测及主要杂质的测定

小试工艺优化

合成	工艺优化，最终得到小试工艺
	Ø 说明工艺参数对于反应的影响，并对每一步反应的工艺参数进行优化 Ø 突出关键影响因素与关键控制点，找到最佳的反应条件 Ø 优化每一步反应的后处理条件，提纯过程必须去掉柱层析分析，只能采用洗涤、萃取、结晶等工业化可行的方法 Ø 主、副反应机理的研究 Ø 杂质的分离与合成，并特别说明除杂原理 Ø 高毒性、基因毒性物质的除杂原理 Ø 如果产物有手性，要特别说明手性控制方法 Ø 如果产品有晶型问题，要找到得到正确晶型的方法
分析	完善分析方法，开展初步的质量研究工作
	Ø 着手建立原料、关键物料、中间体、成品的质量标准 Ø 建立手性物质的分析方法 Ø 建立稳定、可靠的晶型检测方法 Ø 对于高毒性、基因毒性物质，要建立稳定可靠的检测手段 Ø 完成原料、关键物料、中间体、成品的影响因素实验 Ø 着手研究成品的稳定性实验，特别是加速实验，找到合适的包装方案
样品提供	按要求提供中间体、成品、杂质的对照品
	Ø API：提供连续三批的符合药典标准的API，每批不低于50g Ø 中间体：提供每一步反应的中间体，不低于20g Ø 杂质：分离、合成得到有关杂质，每一种杂质的量不低于0.10g

输出信息：

此部分应包括：工艺路线图、具体工艺（投料表、操作与现象、中控方法、关键控制点、溶剂回收与套用方法、三废处理方法）、小试单耗与物料平衡

反应机理应包含主副反应机理，工艺优化信息应包括所有工艺参数得出的过程及相关实验数据支持

有关药典及进出口标准中的已知杂质、工艺开发过程中出现的未知杂质、详细说明杂质合成或分离的方法，并以附件形式提供结构确证的资料（至少包含1H-NMR，13C-NMR，IR，MS）

3~5批100g级实验工艺稳定性数据、物料理化性质简表、设备、管道材质腐蚀性实验、安全生产要求

公斤级放大

合成	连续三批稳定的公斤级实验
合成	Ø 按照要求完成公斤级实验验证 Ø 调整相应工艺参数以适合公斤级甚至是工业生产的要求 Ø 如果工艺有较大变动，要返回小试优化阶段，补充完成相应内容，调整好之后方才可以进行下一次的公斤级实验
分析	有针对性的进一步优化分析方法并开展质量研究
分析	Ø 建立成熟的原料、关键物料、手性物质、中间体、成品的检测方法 Ø 建立稳定可靠的中控检测方法 Ø 继续AIP的加速实验，明确影响因素和储存条件
样品提供	API：连续三批符合药典标准的产品，每批不低于500g