在重大药物、创新药物研发、制备或合成反应工艺中，釜内温度的精确调控是决定反应的关键因素，温度控制曲线参数是反应过程最主要的被控制量之一。反应过程的控温精度正在被越来越多的制药企业所关注，特定工艺能量精准控制单元（以下简称“ECU”）的出现，为企业不断实现原研药创新、仿制药质量不断提升、降低综合运营成本提供有力保障。反应釜的传统控温方式一般是借助公用系统能源，通过烦琐的阀组切换来实现人工手动调节，这在能源利用、控温精度、工艺稳定、安全运营以及数据追溯等方面已经无法满足当前精细化生产的需求。

一  反应釜的能量传递

化学反应过程中反应釜（见图1）是生产流程的核心环节之一，反应釜的设计和配套设施选择往往占有重要地位。相对于其他单体过程设备而言，反应釜主要完成了反应体系的传质和传热，能量（冷 / 热）的有效传递和精确控制，将直接影响反应釜的控温精度。

反应釜内的能量（热量/冷量）传递主要依靠反应釜的夹套或半管，从广义上来讲，反应釜也属于间壁式换热器的一个分支。因此，要想有效控制釜内物料的温度精度，就必须了解反应釜的传热机理，并有效地控制能量（热量 / 冷量）传递的多少。反应釜的控温精度是能量传递结果的表现形式。

从传热的角度来讲，反应釜传热系数是能量传递过程中的有效杠杆，在不同的控温阶段，需要计算出更加精确的传热系数（K）。

传统控温方式是直接将公用系统媒介（饱和蒸汽、循环水、低温水、低温乙二醇等）通入反应釜的夹套，使物料获得升降温所需的能量。这个控温过程是生产人员依靠经验手动完成的，很大程度上忽略了科学的量化指标，如对数温差（Δtm）、传热系数（K）。这就导致反应釜内的物料会出现温度超调，频繁的冷热切换同样会对反应釜本体和生产系统形成挑战，如冷热应力冲击、公用系统媒介的交叉污染、产品品质不稳定、生产数据无法追溯等等。

现代制药企业的发展对产品质量提出了更高的要求，反应釜内物料的温度常常被恒定在 ±0.5°C或更小的范围内，靠人工调节的方法已经不能满足要求，能量控制单元被赋予了新的历史使命。

二  能量控制单元的介绍

能量控制单元（Energy Control Unit，ECU），也被称为“ECU温控模块”，是指借助工厂现有的公用能源，如电能、蒸汽、冷却水、冷冻水，通过中间转换单元（换热器），根据生产工艺的要求，使能量（冷量 / 热量）准确、有序地传递给反应釜的撬装单元，并最终实现反应釜内温度的精确控制（温控精度达 ±0.1°C）。

能量控制单元的核心技术源自法国塞修斯公司（CELSIUS），在欧洲制药企业中已有近 30 年的设计和应用经验，为欧洲知名药企提供了众多个性化能量控制解决方案。山东鸿基借助SECESPOL欧洲总部的技术交流合作平台于 2016 年成功将塞修斯核心技术引入中国，并在国内建立生产基地，已为多个国内知名药企提供样板工程。

（一）能量控制单元的组成

1.  换热系统

主要包括换热器及相应的附件，包含加热系统或（和）冷却系统，根据系统不同的使用功能可增减相应的换热设备。

2.  管路系统

主要由管路、管路组件、管件、阀门等部件构成。

3.  介质系统

主要包括一级介质系统和二级介质系统。前者的主要功能是按计算需求定量提供热媒和冷媒，此部分直接对接客户的公用能源系统。后者主要包含循环泵及附件，其主要功能是实现二级介质为反应釜提供准确的能量。

4.  控制系统

主要包括控制程序系统和测控执行硬件。前者包含控制程序和人机交互界面，后者包含传感器、调节执行阀门以及计算机执行部件。

5.  膨胀系统

膨胀系统的主要设备是膨胀罐、定压气体供应、压力平衡维持系统等。

（二）能量控制单元设计原理

ECU 的核心原理在于依据控温 URS 要求，借助塞修斯模拟计算软件，对反应过程所需能量进行计算，并结合现场反应釜完成传热模型分析，得出能量传递过程曲线，所得出的数据可作为PID流程设计、ECU硬件选型、自控逻辑程序编辑的客观依据。

（三）能量控制单元的工艺设计特点

1.  节能化设计

根据反应釜实时数据的反馈，精确计算能量的需求，优化二级介质流量和温度的综合控制模式，在保证反应釜控温精度的前提下，最大程度地节约能源。同时，保证系统运行的可重复性，实现产品质量的稳定性。系统采用欧洲原装进口 SECESPOL 高效螺旋螺纹管壳换热器，可以实现二级介质的快速升温和降温，减少与反应釜温度的串级控制的滞后时间，提高了系统的控制精度。

2.  撬装集成化设计

ECU 进行了模块化设计，各组件在保证运行安全的前提下，以最小间隙集成到模块中，预留标准化的接口，直接与一级公用介质和反应釜对接即可保证控温过程的正常运行。模块化的设计，结合较宽范围的温度调节，可以实现系统的机动灵活性，并实现多个反应釜的转换共用。系统占地空间小，安装方便快捷。

3.  系统可实现定制化设计

ECU 可以根据用户对反应控温的要求量身定制，目前，国内已经建立了多种模式、数十种类型的复合样板工程。

从控温反应釜的数量来分，ECU可以实现“一对一”和“一对多”两种模式；从控温回路的形式来分，ECU 可以实现“开放式”和“封闭式”两种；从控温系统的配置来分，ECU 可以设计为“分布式”和“集成式”；从控温分段来分，ECU可以从“单一控温”到“六段控温”；从反应釜内温度需求来区分，ECU 可以覆盖 -80°C~240°C区间。

（四）能量控制单元控制系统的设计特点

基于反应釜控温过程的复杂性和非线性，以及传统控温方式出现的时滞性和难控性，ECU采用带有前馈的PID温控算法的工业模糊控制技术，使温度控制精度可以提高到±0.1°C范围内。工业模糊控制技术依赖于系统工艺设计的经验、温控调试经验和温控条件计算经验。ECU 的核心控制模型和算法源于法国塞修斯公司30余年积淀的核心技术、丰富的数据库、成熟的控制技术和良好的工艺PID设计，控制手段与工艺设计形成了良性的互补（见图 2）。

反应釜运行过程中被控过程本身的特性随着化学反应的变化产生严重的非线性现象，外部环境如化学品的种类、浓度、催化剂等扰动以及传感器的测量噪声（两侧聚合反应温度、压力、流量、流速以及搅拌速度）对控制系统都会有不同程度的影响，造成反应釜温度控制系统的大非线性、大滞后、慢时变、超调大的特点，传统的 PID 控制和分程控制方式难以取得良好的控制效果。

化学反应过程中一般伴有强烈的放热 / 吸热反应，并且反应的放热速率（吸热速率）与反应温度之间是一种正反馈自激的关系。若某种扰动使反应温度有所增加，反应的速率就会增加，放热速率也会增加，会使得反应温度进一步上升，甚至会引起“聚爆”现象，使釜内的产品变成废品，并且影响安全生产。

为了适应不同的物料和反应，可以采用不完全微分的 PID 算法，在标准 PID 算法的微分环节加上一个一阶惯性环节，改进后的传递参数如下 ：

微分作用如图 3 所示，通过模糊化控制算法进行非线性矫正，提前制定 PID 参数。

然而，改进的 PID 控制算法在工作点附近具有较好的控制性能，偏离工作点较远时，由于控制对象的非线性而难以保证系统的动态品质。

模糊控制的特点是在偏离工作点较远的区域可明显改善控制的动态性能，并且对时变对象的控制比PID控制具有更强的鲁棒性，但其稳态精度较差，并且在工作点附近容易产生极限震荡。

对于反应釜的温度控制系统，我们采用模糊-改进的PID复合控制算法，根据温度扰动的特性、物料反应的吸放热特性以及所选择的升温 / 降温 / 恒温功能，通过前置算法的计算来决定模糊控制算法和改进的PID控制算法的切换，以便符合反应釜内温度控制的要求。

故在系统设定温度与实际温度相差较大时，模糊控制结合串级控制算法以反应釜温度控制为主回路，中间介质温度控制为副回路，采用基于模糊控制的串级控制系统。同时，保证系统不出现超调过程。

在系统设定温度与实际温度相差较小时，采用改进的PID算法，以便精确控制温度变化。

1.  能量控制单元温度控制分析

（1）升温过程，系统启动后，中间介质开启循环，控制系统根据设定温度由换热器向反应釜内提供所需的能量。能量传递的多少取决于换热器和调节阀的选型，这在塞修斯软件中可以得到相应的模拟与预判（见图 4），以维持升温过程中的温度稳定性和升温线性。

（2）温度拐点，根据能量守恒以及在传递过程中的惯性滞后性，在釜内温度接近设定值时，计算温度变化率，通过温度变化率调整控制算法，并通过塞修斯模拟曲线提前预判拐点位置，切换 PID 参数，调整 ECU 机组的能量输出值来防止超调的发生，直至达到温度设定值。目前，国内实际生产案例中，控温精度普遍达到 ±0.1°C。

（3）恒温阶段，在温度达到设定值后，系统自动切换控制算法，调整二级介质与反应釜内的温差与能量，保证釜内温度在设定的范围之内波动。当釜内温度由于反应出现温度波动时，通过前期的预设参数可以快速切换至低温循环介质，以便及时降温到设定值。

ECU 整个控温过程都需要在线分析换热器中的能量转移、公用系统的能源消耗，通过数据分析来指导逻辑程序进行，并最终达到控温精度（见图 5）。

2.  生产过程的配方化管理

控制程序可实现在线编程，用户可根据自己的实际生产工艺，自行调节运行曲线，自动生成并保存配方。在运行过程中，实时记录运行曲线，便于客户对生产工艺的优化调整。配方化管理实现了工艺控制过程无人值守全自动完成，同时实现了工艺技术保密性。

3.  安全运行设置

（1）分级管理权限设定。系统按照符合GMP要求的三级密码管理体系进行设计，分为系统管理员、工艺员、操作员。系统管理员与工艺员可以在工业电脑工作站输入预置配方程序，设定各个阶段的控制温度，并根据工艺配方的不同设定升温、保温、降温等过程，以及各个过程中的温度超限报警值。生产时只需调用预置配方，可节省时间，提高生产效率，并且降低每次输入数据时发生错误的概率。

（2）安全互锁与故障位置反馈。在每个机组现场防爆控制柜上都配备了防爆急停开关以及声光报警信号，远程工作站上也有相同的按钮开关，软件系统可以设定超限报警值并且设置联锁动作，如强制切换至低温介质降温保护、开启泄压阀等，以确保操作员及设备安全。所有调节阀以及水泵发生故障时，现场出现声光报警，工作站屏幕也相应出现报警信息 ；同时，报警信息被存储到报警数据库中，工艺员通过复位按钮确认报警。当发生紧急情况时，可通过现场或者远程急停按钮停止设备动作并触发联锁保护。

机组中的高低温度状态下的阀门切换设置成合理、有序的安全互锁，确保ECU 温控模块能在最快的时间内进入指定的升降温状态。另外，在出现极端运行情况下，为了确保热量不被积聚，高温调节阀与低温调节阀会始终处于最安全状态 ；蒸汽调节阀与对应的升温状态球阀处于常闭状态，冷却介质调节阀与对应的降温状态球阀处于常开状态。磁力泵前端安装物位开关，防止磁力泵空转造成机械密封损坏。

（3）数据存储与审计追踪。系统的温度等均由 PLC 实时采集，可在电脑工作站上直观地显示，不同的数据用不同的颜色、动画等予以区别，工艺员可以查询历史数据，如温度压力变化曲线和历史数据报警，生成报表并打印。

配方采用加密文件的方式进行存放，可以快速导入、保存、转移。在操作者得到充分授权的情况下，可以调整其中的每个参数，这些调整的过程都会被记录在系统中，作为审计追踪的依据。

三  符合GMP要求的文件体系

质量源于设计（QbD），ECU不仅为制药企业提供精确控温的硬件保障，与此同时，还为制药企业提供了符合GMP和FDA认证的全套文件体系（见图 6）。文件体系包含 DQ、FAT、SAT、IQ、OQ 以及 PQ 等内容，规范化的文件管理过程使 ECU 的性能更加可控、可追溯。

目前，国内已经移交的 ECU 项目，文件体系均一次性零缺陷通过 GMP 审核。

四  结语

近年来，中国的制药水平不断地向欧美国家看齐，国内的制药企业正面临着全面的洗牌。全行业的优势资源正在不约而同地向高附加值原研创新产品靠拢，传统反应釜的手动控温方式已不能满足行业发展的需要，新出现的精确控温设备如雨后春笋一般，但真正具备工艺 PID 设计、能量计算、自控程序开发、规范化文件体系的专业供应商少之又少。

随着国内制药企业在能源成本、控温精度和安全环保方面意识的不断提高，相信此类 ECU 设备的应用会越来越广泛。

中国医药工业和制药装备市场的未来势必需要产业细分、专业细分，更需要核心装备技术研发的“匠心精神”，这将是一个行业或产业可持续发展的根本。制药特定工艺的顶层设计思路需要海纳百川，既要立足中国制药工业之本，又需要他山之石的借鉴，从思路上创新，从工艺上创新，从技术上革新，纵观世界装备市场的发展历史，哪个国家或产业集群的“基础工艺”牢固，“顶层设计”合理，其势必会成为这个行业的领军者。期望中国药机人在目前特定的制药工业发展时期，重新定位，集中自身优势，切实开拓属于自己的专业领域。

参考文献

［1］王春晓，刘海，杜清府．反应釜控制系统的研究与实现［J］．化工自动化及仪表，2010，37（10）：29-32．

［2］刘学君．反应釜温度控制系统的研究［D］．河北：燕山大学，2004．

［3］王维．连续搅拌反应釜（CSTR）控制方法研究［D］．北京：北京交通大学，2013．

作者简介

张璐（1982—），男，山东人，高级工程师，现任山东鸿基换热技术有限公司技术总监，研究方向为生物工程。

郭广森（1974—），男，山东人，首席执行官，现任山东鸿基换热技术有限公司总经理，负责公司整体运营、欧洲创新技术引进及国内市场开拓。

文章来源：医药装备