FDA 监管科学研究：通过调整肾功能评估改善儿科药物开发中的剂量选择

Acorn 2021-11-30

剂量选择是儿科药物开发中的一项重大挑战；常用的肾功能方程会高估肾小球滤过率，导致对药物清除的预测不准确。

FDA 于 2021 年 11 月 23 日在 Regulatory Science in Action 板块发布的一篇文章中，FDA 药品审评与研究中心（CDER）的科学家分享了有关调整估算肾小球滤过率（eGFR）方程如何有助于提高在儿科药物研究中预测肾功能准确性的研究结果。

FDA 指出，“虽然在使用基于肌酐的肾功能方程时，肾脏清除药物的清除率可能会被高估，尤其是对于血清肌酐水平低的儿科患者。对计算 eGRF 值的方法进行合理调整可能会提高预测参数的准确性。在这方面，基于胱抑素 C 水平或多种肾脏生物标志物组合的方程式可能是有效的。”

在评估儿科患者的肾功能时，最常用的 eGFR 方程是适用于 12 岁以下的儿童的 Schwartz 方程的“床旁”版本和适用于 12 岁及以上患者的 Cockcroft-Gault 方程。这些方程提供肌酐清除率作为肾小球滤过率的代表。依赖于 eGFR 方程的计算可能会使用一种或多种肾功能生物标志物或人口统计学参数，例如，体重。

在审查了 FDA 批准药物的标签后，CDER 研究人员指出，eGFR 值可以以几种不同的方式使用：作为连续变量直接计算剂量；作为分类变量调整剂量；以及作为是否应在某些患者中避免使用该药的指示。CDER 的科学家们还发现，当标签中指定 eGFR 方程时，最常使用 Schwartz 方程。

为评估 eGFR 计算的准确性，CDER 科学家分析了四种肾脏清除药物的临床药代动力学数据：钆布醇、钆酯、阿米卡星和万古霉素。对于成像对比剂钆布醇，研究人员将临床观察到的清除率与根据各种方程计算的 eGFR 值进行了比较。七个方程版本中有五个高估了观察到的 12 岁以下儿童的清除率（见下图）。研究人员还观察到方程高估了其它三种药物的药物清除率。

表：森林图显示了 eGFR 与观察到的钆布醇药物清除率（CL）值的比率。结果表示为给定年龄组的平均比率（黑色圆圈），并标明 95% 置信区间。

CDER 科学家随后尝试通过改变 Schwartz 方程中的系数（k）值来提高 eGFR 预测的可靠性。为验证这个想法 , 他们结合了四种肾脏清除药物的数据，并创建了一个综合的群体药代动力学模型。他们指出，“使用组合（综合人群）模型得出的 k 值（都低于用于床旁 Schwartz 方程的系数（0.413））重新计算的 eGFR 值 , 与观察到的药物清除率更接近。”

FDA 指出，研究工作“通过促进就评估儿科肾功能和临床试验和产品标签中的剂量选择的最佳实践达成共识” , 影响了儿科药物监管审评。FDA 正在于工业界和临床医生合作，以确定将建模信息应用于儿童护理的最佳方式。

相关文献：

[1] Zhang, Y., Sherwin, C.M., Gonzalez, D., Zhang, Q., Khurana, M., Fisher, J., Burckart, G.J., Wang, Y., Yao, L.P., Ganley, C.J. and Wang, J. Creatinine‐Based Renal Function Assessment in Pediatric Drug Development: An Analysis Using Clinical Data for Renally Eliminated Drugs. Clin. Pharmacol. Ther. 2020 doi:10.1002/cpt.1991

[2] Wang J, Kumar SS, Sherwin CM, Ward R, Baer G, Burckart GJ, Wang Y, Yao LP. Renal Clearance in Newborns and Infants: Predictive Performance of Population-Based Modeling for Drug Development. Clin Pharmacol Ther. 2019 Jun;105(6):1462-1470. doi: 10.1002/cpt.1332

编译：识林-Acorn

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