行业内—般使用职业接触限值(occupational exposure limit, OEL)反映药物在生产过程中， 劳动者长期反复接触，但对机体不引起急性或慢性有害健康的容许接触水平，《中国制药工业EHS指南(2016版）》将其按危险类别分为5个等级（即OEB1至OEB5)，以此来界定相关生产设备所需要使用的密闭措施以及应达到的密闭条件。

为保护操作员工的人身安全，OEB3等级(OEL < 100µg/m3 )的药物在生产过程中需要评估是否应用高密闭生产，而OEB4 (OEL < 10µg/m3 )和OEB5(OEL< 1µg/m3 )的药物在生产过程中则必须要应用高密闭的生产设备和技术。本文将介绍在固体制剂过程中常用的几种生产设备和技术。

—    隔离器配料站

—般而言，高密闭生产线的制药配方中对人体无危害的物料占绝大部分，可以使用无尘投料站将这些物料直接加到料斗里；而对人体有危害的物料，则需要在隔离器（见图1) 内进行拆袋、称量和投料。

图1 隔离器

隔离器配置有进风机和排风机， 以实时调节工作腔室内的压力，在隔离器内形成—个 “ 微负压＂ 的状态，以此与生产环境保持压力阶梯。隔离器的使用风量较小，—般采用洁净室内取风／排风的方式进行空气交换，这对过滤器的要求较离，通常会使用带"push-push"  结构的高效桶式过滤器（见图2)。这种结构的过滤器可以通过简单的 操作在洁净室内更换过滤器，非常适合应用千隔离器配料站这种风量不大的设备上。

图2 push-push过滤器

隔离器的操作面配有—个或多个采用气襄密封的玻璃操作门，并根据客户拆包、称配、 投料等要求配置多个操作手套，便丁操作人员在隔离器外对内部的设备和物料进行安全操作。隔离器会在侧面或者底部配置—个连续套袋装置，或配置决速传递接口(rapid transfer ports,  RTP),用于在操作过程中转移废料／废袋。RTP阀如圈3所示。

图3  RTP阀

固体制剂生产中常用料斗周转物料，所以， 需要在隔离器上配置剖分阀（也被称为"SBV" "a: 13阀 ” 等）用于对接料斗，剖分阀洹常安装在隔离器下方。

隔离器技术不仅可以应用在配料和投料上， 还经常被应用于其他在生产过程中需要手动介入 操作的高密闭设备上。

二    制粒设备

嵩密闭生产线中的工艺设备在保证生产功能完整性的前提下，还需要考虑如何最大程度降低生产全过程中有害物料的暴露量。高密闭湿法制粒线如圈4所示。

图4  高密闭湿法制粒线

 ( — )湿法制粒机

在条件允许的请况下，最理想的状态是在隔离器内完成配料后，直接将原料药投入湿法制粒机内。这种方式对厂房的布局要求很高所以出于适用性和密闭性的考虑，高密闭生产线上的湿法制粒机—般采用 “料斗重力落料” 的方式加料：在湿法制粒机靠近制粒缸体的侧边装有— 台料斗提升加料机，提升料斗并与湿法制粒机缸盖上的剖分阀（见图5)对接，实现密闭加料。

图5 湿法制粒加料剖分阀

湿法制粒机所有可能与物料接触的活动部件都需要采取相应的密闭措施，如缸体与缸盖之间采用气囊密封，主轴与制粒刀轴采用气密封等。设备上的过滤器等需要与外界进行空气交换的部件，则需要连接至相应的空气处理系统（至少H13过滤等级）中，避免对人体有害的粉未罪霜到生产环境中。

在湿法制粒机的生产过程中，搅拌主轴和制粒刀轴的气密封机构需要不断向缸体内通入压缩空气，即使有过滤器可以泄压，缸内仍然会处千—个相对正压的状态，导致物料暴露的风险提离。为此，需要通过空气处理系统的程序设计，使缸体内部在生产过程中保持 “负压＇＇ 状态，从而降低履露风险。除保证生产过程中的高密闭性之外，还需要考虑清洁与维护时的安全性。为此，湿法制粒机内部需要提供足够的清洗覆盖面积， 对设备内与物料接触的表面进行在位清洗，难以完全实现在位清洗的地方也需要保证完 全润湿，为人工清洗提供安全的环境。

（二）沸腾干燥机

从湿法制粒机到沸腾干燥机的物料转移通过真空密闭上料的方式进行，这是—种便捷又可靠的做法。

沸腾干燥机主机的各处需要在生产过程中保持密闭，各缸之间的密封方式建议采用 “ 充气密封＂，配置相应的监测和报警系统，确保干燥过程的密封性。排风系统需配备带高效过滤器的除尘器，并应用袋进袋出(bag in bag out, BIBO)技术，提供相对安全的维护和检修环境。BIBO过滤器如图6所示。沸腾干燥机在生产过程中可能需要取样，因此还要配备—个 “ 密闭取样装置” ,在取样过程中也需要防止粉尘泄漏。与其他设备—样，沸腾干燥机需要配置可以覆盖所 有物料接触面的在位清洗结构。高活性药物诵常具有较高的价值，在生产车间空间允许的情况下，沸腾干燥机可以配置＂翻板出料” 功能，以提高物料收得率。

图6 BIBO过滤器

（三）干式整粒机

因为不能在生产过程中移出沸腾干燥机的物料仓，干燥完成的物料可通过真空上料机或耐负压缓冲罐方式转移到整粒机中。整粒机的出料口需配置主动剖分阀，以便与混合料斗上的被动剖分阀连接，使物料经过整粒后直接落入混合料斗。

整粒机上需要配置在位清洗系统，并且该清洗系统需要保证不影响整粒过程；为保证排水过程的密闭性， 整粒机需要额外配置—个适用于主动剖分阀的＂排水装置” ，将清洗后的污水引至指定的地漏中。

三 混合设备

在高活性固体制剂过程中，需要最大程度地减少物料在不同设备或容器内的转移过程，以尽可能减少粉尘履露的环节。所以，可以更换料斗的＂料斗混合机” 是最适合的混合机类型。

混合料斗需要配置1个（或2个）被动剖分阀，以实现与工艺设备的密闭对接和物料转运。配置1个剖分阀（进／出料共用）在使用过程中需要频繁翻转料斗，以便接料或者出料；配置2个剖分阀（进／出料各配1 个）的方式操作更方便，但成本会有所上升。

四 包衣设备

应用在嵩密闭生产线上的包衣机（见图7)主要有几个难点：设备高密闭、喷枪调节系统和在线取样功能。

图7 BGZ系列高端包衣机

为保证生产过程的密闭性，包衣机的进／出料系统需要考虑使用剖分阀；包衣机的所 有视窗、检修门和操作门，以及其他内外连接部位均需要采取有效的密封措施；除此之外，相应的安全检测和连锁报警等功能也需要完整配置，以增加设备的安全性。

包衣过程中的进、排风系统需要经过高效过滤器处理，使最终排放的气体不至千暴露过量的有害粉尘。在生产过程中不能打开包衣机的操作门，因此，喷枪的雾化、高度和角度等参数都需要自动或远程调节；或者额外给包衣机配置—个隔离器，但这种操作方式仍然有不便， 特别是应用在大型包衣机上时。由丁同样的原因，包衣机也需要配置— 个 “ 密闭取样装置“，以应对生产过程中的取样要求。

包衣机内与物料接触的零部件多、面积大，因此，与常规包衣机相比，应用千惠密闭生产线的包衣机（见图8)需要增加更多的清洗点，以使得清洗范围覆盖任何—个物料可能残留的部位。

图8 包衣机的密闭进科

五 高密闭制粒连线

对于小规格的实验型固体制剂线，还可以将所有工艺设备集成到—个大型隔离器内， 通过隔离器的密闭性和可操作性，实现高活性药物的高密闭生产。高密闭制粒连线如图9所示。

图9 GL系列高密闭制粒连线

受空间、结构和操作限制， 隔离器内的设备无法像普通的设备—样使用，在设计这种类型的设备时，需要更多地考虑设备之间的关联性、布局的有效性和操作的便捷性，这就需要制药装备生产商对各种设备有深入的研究和探索。

新型冠状病毒肺炎疫清在全球范围内的大规模爆发，将人们对医药行业的关注程度推上了新的宽度，越来越多的人期望曾经的疑难杂症能得到解决、新出现的疾病能得到迅速而有效的应对。这对作为医药行业支撑链的制药装备行业提出了更严格和迫切的需求，国内药机企业应不断加大对新型设备的研发投入，与制药企业配合，让处千痛苦中的病患看到希望。

本文作者：江舒适现任浙江迦南科技股份有限公司售前方察主管工程师，研究方向为高端固体制剂设备。