药品生产过程中的清洁验证

中国医药报 2026-07-16

为了确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，药品生产企业应当开展清洁验证工作。

清洁验证的一般要求

清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，其目的是确保产品不会受到生产设备或系统中产品残留、清洁剂以及微生物的污染。

为了证明清洁程序的有效性，清洁验证中应至少执行连续3个成功的清洁循环。

多产品共线生产时，要综合考虑药品特性、生产过程、预定用途、厂房设施与设备等因素。共用设备的清洁验证，要基于活性成分的药理毒理信息或基于健康的暴露限度（HBEL）等确定合理的限度。

对于专用设备，清洁验证可不对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素；对于一些特殊产品，还应考察其降解产物。

对于没有与药物成分接触的设备（如加工辅料用的流化床或包衣片所使用的包装设备），清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素。

清洁验证中需考察以下两类放置时间，进而确定常规生产中设备的合理放置时长：一是设备最后一次使用至清洁之间的最大时间间隔（待清洁放置时间）；二是设备清洁后至下一次使用的最大时间间隔（清洁后放置时间）。

清洁验证的前提条件

开展清洁验证需满足以下前提条件：清洁程序已批准，其中包括关键清洁程序的参数范围；已完成风险评估（涵盖关键操作、设备、物料、清洁剂及其他可能影响清洁效果的参数）；分析方法已通过验证；取样方法已获批，其中包含取样规程和取样点；验证方案已获批，其中包含根据不同设备制定的接受标准。

测试项目

清洁验证涉及的测试项目，应根据产品类型通过风险分析确定，通常需考虑目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染、内毒素残留，以及难清洁且可能对后续产品造成不良影响的辅料（如色素、香料等）。

清洁方法

有效的清洁过程可以减少设备停工时间、延长设备使用寿命，并将多产品设施的交叉污染风险降至最低。清洁过程的开发目的，应是使其耐用性足以将最难清洁的污物清洁至远低于清洁限度的水平，同时具备足够的稳健性——当新产品及其产生的残留物被引入生产设施时，现有清洁过程仍能保持有效，无需额外开发。

清洁过程开发的关键是选择合适的清洁方法。清洁方法主要分为以下3类：

在位清洁（CIP）在设备原有工艺位置清除残留物，无需拆卸便可进行清洁，适用于液体、固体生产设备的各种制药工艺。其中，液体CIP设备包括罐、过滤器和离心机等；固体CIP设备包括流化床干燥器，以及用于结晶、过滤、干燥、研磨、混合和散装容器灌装的装置。

异地清洁（COP）将设备作为一个整体，或从较大系统中拆卸下部件后进行清洗，可采用自动或半自动清洁方式。自动清洁，如使用零部件自动清洗机清洗；半自动清洁，如使用超声波清洗机清洗。

手动清洁对于不易适配CIP或COP的设备及部件，可采用手动清洁方式。由于人为因素影响，手动清洁的可变性是清洁过程确认中的主要问题。因此，参与手动清洁的人员必须接受有关清洁过程、各设备清洁程序的相关培训，明确每件设备的拆卸程度、清洁工艺参数，确保设备所有部件得到充分清洁。

取样

清洁验证中采用的取样方法应详细规定并且经过批准，选择取样方法时应综合考虑残留物和生产设备的特性。

化学成分残留取样应根据残留物性质及生产设备特点，选择合适的取样和测试方法。常用的取样方法包括擦拭法和淋洗法。残留物在设备表面并非均匀分布，选择取样点时应考虑“最差条件”，例如最难清洗的材质或位置。

微生物/内毒素污染取样根据生产设备和环境条件，可采用擦拭法（使用无菌棉签）、接触平皿法或淋洗法进行微生物取样。取样点应包括最差条件，如最难清洁或最难干燥的位置。

接受标准

国内外的法规均未明确规定清洁验证的接受标准，企业可根据产品、剂型等实际情况制定。一般可通过设备清洁后的可见残留情况（包括所有类别的外来物质，如水、试剂、溶剂、化学物质等）及活性成分残留水平制定接受标准。

分组概念

同一个清洁程序可应用于不同产品、工艺和设备。清洁验证无需针对每个独立因素分别测试，可选择“最差条件”（如最难清洁的产品或最难清洁的设备），通过只对“最差条件”进行测试，推断清洁方法对于其他条件同样有效，这种操作方式称为“分组”。

分组时可以考虑以下因素（不限于）：剂型；活性成分含量（如配方相同但活性成分含量不同的产品）；生产设备（如将相同或相似设备进行分组）；清洁方法（如对使用相同清洁方法的多个相似产品进行分组）。

最差条件的选择包括但不限于：待清除物质的溶解性（如最难清除的活性成分）；待清除物质的毒性；设备尺寸与结构（如最大接触面积或最难清洁的表面）。

文件

清洁验证方案应经过质量部门正式批准。方案中应规定清洁程序验证的详细内容，包括：验证目的；验证执行和批准人员的职责；所用设备的描述；生产结束至清洁开始的时间间隔（待清洁放置时间）；每个产品、每个生产系统或每台设备所使用的清洁规程；需连续执行的清洁循环数量；常规监测要求；取样规程（含选择特定取样方法的依据）；明确的取样位置；计算结果时所用的回收因子；分析方法（含检测限度和定量限度）；接受标准（含标准设定的原则）；根据分组原则，验证可覆盖的其他产品、工艺或设备；再验证的时间。