高活性药物片剂生产安全性与密闭技术实践

菲特公司 2026-03-16

新修订的《危险物质条例》提高了对片剂生产中密闭系统的要求，并推动了系统集成化。

新修订的《危险物质条例》提高了对片剂生产中密闭系统的要求，并推动了系统集成化。密闭技术正成为高活性药物成分（HPAPI）的新标准。本文将阐述菲特公司如何应对日益严苛的原料药安全防护与工艺控制要求。

高活性药物成分（HPAPI）市场正持续强劲增长。随着创新疗法（如肿瘤学和精准医疗领域）的蓬勃发展，以及监管指南的不断演进，片剂生产对密闭解决方案的要求日益复杂。关注的焦点已不再局限于单一设备，而是整条生产线系统的协同运作。必须在整个生命周期内确保其工艺安全性与效率。

德国立法机关于 2024 年 12 月修订了《危险物质条例》（GefStoffV），显著强化了“集成化”原则。其中尤为关键的是，该条例采纳了《危险物质技术规则》（TRGS）中的基于风险的控制措施概念。针对致癌、致突变及生殖毒性物质（KMR 类别 Ia 和 Ib），法规首次明确规定：必须优先采用密闭系统作为防护措施。

至此，密闭技术作为一种工程控制手段，已确立为新的行业标准，并成为评估其他所有防护措施的基准。另一项核心变革是引入了明确的接受浓度和容忍浓度作为暴露限值。一旦超出这些限值，必须立即采取技术或组织层面的纠正措施。

此外，该条例还对人员准入、培训及报告义务作出了全新规定：必须严格管控进入处理高活性物质生产区域的权限；培训成为强制性要求；事故报告路径也得到了明确定义，并与特定阈值挂钩。对于设备运营商而言，这意味着：早在规划阶段，就必须制定一套逻辑严密、贯穿全程的密闭概念，该概念需涵盖所有接口、维护及清洁流程。

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SMEPAC ：聚焦生命周期与系统集成

国际制药工程协会（ISPE）于 2024 年更新的实践指南《制药密闭系统人体工程学颗粒物排放评估标准化方法》（SMEPAC），为监管变革提供了有力支撑。该指南的评估视角已从单一组件转向对复杂生产系统的整体考量。

指南要求，密闭系统的抗扰性能不仅需在正常运行中得到保证和验证，还必须在清洁、换型及维护期间同样达标（见图 1）。当前的关注重点尤其是那些包含多级密闭单元和长距离物料传输的连续生产线。以往仅适用于单台设备的测试方案，如今已升级为针对整条生产线的设计——这对行业实践和监管审批而言，均是一次决定性的变革。

图 1 SMEPAC 指南要求，不仅在操作过程中，并且在清洁、升级和维护过程中，都要确保并验证其抗扰性能的可靠

另一项创新在于对替代物的选择与处理作出了更贴近实际的规定。允许将活性物质与辅料混合使用，且评估所用的统计方法也已调整以适应真实的生产条件。抗扰性能检测应早在工厂验收测试（FAT）阶段即开始进行，并建议在设备维护或升级改造后重复测试。借此方式，系统性能从一开始便留有文档记录，并在整个生命周期内确保持续可追溯。

Part.02

系统集成：减少接口，提升安全

实践经验表明，最大的暴露风险并非来自设备本身的泄漏，而是各工艺步骤之间的物料转移点。每一次物料传输、每一个系统间的切换，都潜藏着对操作人员和环境的危害。因此，现代设备设计理念强调全流程集成：关键在于尽可能减少接口数量，并对保留的接口实施严格的技术安全保障 ( 见图 2)。

图2 集成的系统组件与最小化的物料转移点，是现代密闭系统实现卓越抗扰性能的关键所在

连续直接压片工艺便是现代系统集成的一个生动范例。在这一全封闭系统中，物料进料、计量、混合、压片及质量控制融合为一条连续的工艺线。其模块化结构不仅实现了紧凑的设备布局，更确保了所有工艺步骤均直接纳入密闭系统，并作为整体进行验证。当前的SMEPAC 指南也特别强调了这一方法的重要性，并明确提及了连续制造（CM，Continuous Manufacturing）。

Part.03

测试实验室与暴露测量：成功的关键因素

密闭设备制造商对于贴近实际的测试环境的需求日益增长。为确保活性乃至高活性物质的安全加工，广泛的测试工作需在客户现场投产前完成。最新的 SMEPAC 指南建议，在设备制造商工厂进行工厂验收测试 (FAT) 期间就对密闭性能进行首次检查。这种早期确认有助于直接发现并消除潜在弱点。在此过程中，无论是使用替代物还是真实活性物质，均采用标准化方法，旨在最大化后续运行的可靠性与安全性。

核心任务是对抗扰性能进行全面分析。诸如利用“密闭测量工具”（Containment Guard），可在各种贴近实际的场景下进行精确测量——从常规操作、维护作业，到模拟故障或停电等异常情况（见图 3）。基于 SMEPAC开发的测试方案确保了结果的可重复性，从而为设备获批提供坚实基础。

图 3 借助“密闭测量工具”（Containment Guard）等标准化方法，可以可靠地检测并记录设备在各种运行及清洁场景下的抗扰性能

Part.04

密闭系统的新高度

面对日益严苛的原料药安全与过程控制要求，菲特公司正将重心转向开发高度先进、全面集成的密闭解决方案（见图 4）。现代压片机的基础配置已专为防尘设计，并通过负压运行防止活性物质外泄。此外，还提供可选的密闭套件作为额外防护屏障——例如，通过手套操作口（Gloveports）和快速转移端口（RTP）确保运行期间的安全无污染操作。针对最高安全等级需求，则采用配备隔离器、集成在位清洗（WIP）技术及空气管理系统的高密闭系统。

图 4 高密闭选项防尘压片机示例：菲特公司全新 i 系列中的 F10i 机型，具备卓越的基础防尘性能及灵活的密闭防护屏障——图中展示了集成工艺设备的配置

一项自 2025 年起推出的创新突破是可清洗的空气管理系统（见图 5）。该增强型系统不仅可确保设备内负压的恒定，且能够自动进行可验证的清洁。借助流体仿真技术，清洗喷嘴被优化布置于风道沿线，确保所有区域均能可靠地去污。这不仅显著减少了人工干预及其伴随的操作人员暴露风险，同时也进一步强化了法规符合性与运行安全性。

图 5 高密闭系统空气管理系统中的流体仿真：色谱图展示了管道内气流的分布与强度，为清洗喷嘴的优化布局提供了依据，从而确保所有气流通道区域均能得到有效清洁

Part.05

结语：全面理解密闭解决方案

新修订的《危险物质条例》与更新后的 SMEPAC实践指南，标志着密闭技术领域新时代的到来：复杂且集成的生产系统必须被整体考量、验证，并在整个生命周期内接受持续的数字化监控。工艺技术、清洁流程、数据分析与系统集成的紧密耦合，构成了可持续安全与效率的基石。面向未来的密闭解决方案，正日益依赖于设备制造商与制药企业之间紧密的合作伙伴关系。

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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