目的：无菌注射剂作为风险最高的常用药品剂型，须结合产品特点制定污染控制策略，持续提升无菌保障水平，提高产品质量和用药安全性。方法 ：实施风险控制管理策略，构建无菌药品质量风险管理体系，建立制药用水微生物菌库和生产区微生物分布图，了解微生物的分布情况，系统地分析微生物来源。结果与结论 ：通过大数据挖掘，结合质量风险管理体系，建立污染预警的模式和形成全面的污染控制方案，确保生产过程控制措施实施的有效性，为无菌药品生产企业污染控制策略的评估和实施提供借鉴。

近几年，随着我国社会经济的高速发展，对无菌药品的生产质量也提出了更高的要求。药品生产质量管理规范（GMP）的大力推广及应用，无菌药品生产企业也逐渐开始了药品安全生产的强制管理。现行的新版 GMP与欧盟 GMP 实现高标准对接，对生产管理中的无菌药品生产提出了更加严格的要求，实现了药品生产全过程的监督管理^[1]。信息化引领药品管理现代化是近年来快速发展的方向之一，特别是药品生产数字化理念的应用更是在提升新效能和产业竞争力方面发挥着积极作用^[2]。

对于生产企业而言，任何导致产品或生产损失的污染都是一个重大风险，因此，控制风险对管控无菌药品质量风险至关重要。药品污染控制策略（contamination control strategies，CCS）正是从对产品和工艺的理解中得出的一整套针对产品的污染风险点而制定的污染控制措施，通过实施 CCS 可帮助企业不断改善污染控制能力，确保工艺性能和产品质量^[3]。

本企业结合药品监管和企业自身需求，建立适用于高风险药品企业的污染微生物鉴定和溯源调查技术路径，完善药品过程微生物质量控制体系，降低药品终端产品微生物污染风险。

根据 ICH Q9 及国内外 GMP 等要求，从无菌产品的污染源影响要素入手，对产品生产过程的污染风险进行梳理、识别、分析、控制、监控、评估，即确定出所有的潜在污染风险对无菌产品质量的影响，并评估目前设施设备、生产工艺、人员、清洁消毒、监测系统等要素在污染控制方面的有效性，为如何更好地监测和控制污染风险点提供依据，从而不断持续改进污染风险管控措施，确保无菌保证水平持续提升。

通过对纯化水中不同微生物检验的方法进行差异显著分析，能为制药企业开展纯化水中微生物检测工作提供依据，保证检测结果准确、可靠，同时降低企业的质量检验成本。评估已按中国药典微生物检验方法进行过验证的制药用水系统中存在的污染风险，避免因检验方法不同而再次进行水系统验证工作。所建立的源于制药用水系统的微生物菌库，也可为基于微生物和药品特性分析风险等级收集的源于药品生产环境的菌库奠定数据基础，帮助对药品中污染的微生物进行溯源调查，同时也为高风险药品生产企业的微生物污染事件提供溯源调查基础。

葡萄球菌是污染最严重的微生物，对生产过程中葡萄球菌的传播途径进行确认。核心基因组多位点序列分型（core genome multi locus sequence typing，cgMLST）结果表明 C 级洁净区域环境污染或生产人员携带的科氏葡萄球菌，可通过空气流动或人员传播污染到 A 级核心洁净区域，A 级传递窗分离菌株与生产人员右手腕上分离菌株具有非常近的亲缘关系。无菌原料生产区，B 级洁净区分离到 63 株细菌 ；而无菌制剂生产区，B 级洁净区仅分离出 8 株细菌。

不同微生物的分布与其生产特性密切相关，根据生产工艺及监测结果绘制生产区微生物分布图，不仅能及时发现污染微生物，快速追溯产品污染微生物来源，同时为环境菌监控、消毒剂验证提供更有价值的信息，从而降低终产品被污染的风险。

药品污染控制措施的核心就是基于对产品和工艺的理解，对药品全生命周期进行微生物、热原 / 内毒素和微粒的污染控制，最大限度地确保工艺性能和产品质量合规、有效 ^[5]。基于以上原则，对无菌药品各生产线所存在的污染风险制定一整套对微生物、热原和微粒的污染控制措施进行管控，将所采取的污染控制措施梳理划分为车间设计、设施设备、公用系统、工艺、人员、供应商管理、物料管控、产品包装系统及其密封性、清洁消毒、预防性维护、监测系统和预防机制等十二板块进行综合考量。

当出现如流水线引入新产品 / 新系统等会影响到污染控制措施有效性的情形时，根据实际情况对其污染控制策略开展新一轮的综合评估，分析评估污染控制措施在各因素中的有效性，并根据评估结果持续更新改进各生产线的污染控制措施，确保所制定的污染控制措施持续有效。

依据企业实际生产情况，建立特色药品企业生产区微生物分布地图。通过对药品生产过程监控收集的污染微生物进行鉴定，基于微生物监控的历史数据，从污染微生物种属信息和引入来源等方面进行分析，获取药品生产过程特定区域污染微生物的分布规律。同时指导生产车间制定有效的微生物控制措施，降低微生物负荷，提高无菌保障水平，完善企业的质量管理体系。以数字化信息技术、分子生物学技术、快速分析鉴定系统和菌种保藏体系为基础，以实物库、数据库、信息档案库和科学管理为要素建立先进的菌库体系，是企业正规化、科学化、标准化和持续化的必要措施^[6]。

构建无菌药品质量风险管理体系，将质量风险管理贯穿产品的全生命周期，科学衡量和控制潜在质量风险的前期控制方法，有利于整个产品生命周期的工艺性能和产品质量的持续改进。建立质量风险管理等系列文件体系，基于科学的知识和经验，在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，针对不同的风险项目选择应用不同的分析工具进行分析管理。制定并实施行之有效的污染控制策略，全面识别和控制产品的污染风险并监测污染控制措施的有效性，最大限度降低无菌药品的污染风险 ^[7]。

建立基于全生命周期的质量风险管理，从全生命周期的各个角度进行合理化的协调和整合，同时建立高效的链接流程，搭建质量风险管理平台，实现数据信息共享 ^[8]。产学研合作形成完善的高风险药品企业生产区微生物控制方案和推广企业应用，全程监控（人、机、料、法、环），通过分析隐患来源，增加阻断微生物途径并验证措施确实有效。通过产学研合作，提升创新成果质量，带动产业结构升级，为医药产业规格化、集聚化和国际化发展提供技术保障。

未来将继续深化质量控制管理，提高现场管理模式，提高检验效率，希望能通过 AI 技术融合，使我们质量控制体系更加自动化、智能化，降低检验成本，提高检验精密度、准确度，提升质量控制管理人员综合质量风险控制管理能力，持续完善质量控制管理体系。

无菌药品作为药品中的高风险产品，其细菌、热原 / 内毒素的控制将继续是污染控制的核心要点。随着我国 GMP体系的不断完善和监管力度的持续加强，制药企业在人员、设备、设施、物料等方面的管理将更加严格和规范 [9]。未来，无菌药品污染控制策略与风险管理体系的建立将更加科学和系统化，为药品整个生命周期的风险控制提供更为坚实的保障。同时，随着制药技术的不断进步和国际合作的深化，GMP 体系的认证与实施将进一步提升无菌药品生产质量的可控性，推动我国无菌药品生产企业整体水平向国际先进水平迈进，为患者提供更安全、更有效的药品。